【引言】随着辅助生殖技术（ART）的广泛应用，越来越多的不孕患者借助该技术获得了理想的妊娠结局。胚胎移植作为ART中的核心环节，其成功直接关乎患者能否迎来新生命的曙光，而子宫内膜容受性则是决定胚胎能否顺利“安家落户”的关键，恰似肥沃的土壤之于种子。二者相互依存、协同发展，每一项技术突破都为提升妊娠成功率带来新的可能。本期由上海市第十人民医院生殖医学中心主任李昆明教授，带来胚胎移植及子宫内膜准备领域的最新发展，并阐述其独到的见解。
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ART周期胚胎移植策略
1.冷冻胚胎移植（FET）：全球数据显示FET周期比例呈现出明显的增长趋势
欧洲试管婴儿监测联盟（EIM）的数据显示，在2019年至2021年期间，欧洲的FET周期比例从31.2%增长至34.2%[1-3]。同时，美国疾病控制与预防中心（CDC）以及中华医学会生殖医学分会（CSRM）的数据也反映了这一趋势[4-7]。究其原因，一方面是随着近些年辅助生殖技术的进一步发展，控制性超促排卵方案及玻璃化冷冻技术的逐渐成熟与完善，新鲜周期移植后仍有剩余胚胎冻存及胚胎的高复苏率，加之胚胎植入前遗传学检测（PGT）技术的临床应用拓展、生育年龄延后导致的高龄助孕人群激增以及生育力保存需求的多元化，FET的周期比例呈现出明显的增长趋势。
另一方面，FET具有其固有的优势，相较于新鲜胚胎移植，FET在ART中的OHSS发生率显著较低。一项综合分析比较了FET与新鲜胚胎移植在ART中的有效性和安全性。研究结果表明，在总体人群中，FET与新鲜胚胎移植在累积活产率和累积持续妊娠率方面几乎没有差异，然而，FET后的OHSS发生率较低（OR=0.26，95%CI 0.17-0.39）[8]。
2.单胚胎移植（SET）：SET或已成为胚胎移植的趋势
ART历经半个多世纪的发展，有关胚胎移植数目的循证医学证据不断丰富。越来越多的国家正在努力推动单胚胎移植，以期降低多胎妊娠率，提高母婴安全性。
早在2002年，欧洲人类生殖与胚胎协会（ESHRE）就已经提出，应该用“单个健康婴儿的出生（Take home a baby）”衡量试管婴儿技术的治疗效果，而非双胎或多胎妊娠[9]。2006年，美国生殖医学学会（ASRM）鼓励35岁以下、首次IVF且胚胎质量良好的患者常规采用选择性单胚胎移植（eSET），即选择一个发育潜能较好的胚胎及囊胚进行移植，以期降低多胎妊娠率[10]。
随后，2008年英国人类受精与胚胎学会（HFEA）提出了“One at a time”项目，推荐常规使用eSET[11]。2013年，HFEA生殖学家们建立了具体的eSET的运用指南，建议37岁以下、获一个以上优质胚胎者采用eSET；37~39岁获一个以上优质胚胎者，行单胚胎移植[12]。我国亦与国际学术机构保持同步，2018年，CSRM持续关注降低多胎妊娠率，提倡采用单胚胎移植eSET策略[13]。
2021年ESHRE欧盟登记册统计的初步结果显示，纳入34个国家1155个中心的10470个周期数据表明，与2020年相比，IVF/ICSI周期中多胎移植率呈下降趋势[14]。此外，2024年ESHRE发布的关于IVF/ICSI移植胚胎数目的最新指南进一步强调了单胚胎移植（eSET）的优势[15]。这些指南的发布和推广，有望进一步推动辅助生殖技术的优化和改进，为患者提供更为安全、有效的治疗方案。
3.单囊胚移植 Vs. 单卵裂胚移植：研究显示预后良好患者中，囊胚移植较卵裂胚移植累积活产率更高
在试管婴儿技术里，卵裂胚与囊胚各有优势与不足。目前，对于囊胚和卵裂胚哪个更适合用于eSET，业界仍存在争议。
在一项多中心非劣效性随机试验中，研究人员对992名接受体外受精（IVF）且预后良好的女性进行随机分组，分别采用囊胚（n=497）或卵裂胚（n=495）单胚胎移植策略。结果显示，与卵裂胚移植组相比，囊胚移植组的累积临床妊娠率（83.7% Vs. 76.4%，P=0.04）、累积持续妊娠率（77.5% Vs. 67.9%，P=0.0007）及累积活产率（74.8% Vs. 66.3%，RR=1.13，P=0.03）均更高。然而，囊胚移植也增加了自发性早产风险（4.6% Vs. 2.0%，P=0.02）和新生儿住院超3天的风险（11.5% Vs. 6.3%，P=0.004），但是累积子痫前期发生率较低（1.0% Vs. 2.8%，P=0.04）[16]。
另一项荟萃分析表明，在鲜胚移植中，单囊胚移植相较于单卵裂胚移植，临床妊娠率（RR=1.26，95%CI 1.14-1.39）、持续妊娠率（RR=1.19，95%CI 1.05-1.35）及活产率（RR=1.40，95%CI 1.13-1.75）均更高[17]。
4.特殊人群的移植策略：系列研究提示，子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征患者行FET妊娠结局更优，RIF患者序贯移植策略更优
子宫内膜异位症（EMS）是育龄女性的常见疾病，不孕是其重要的临床表现之一。一项荟萃分析显示，对于内异症患者，FET组的活产率（OR=1.53；95%CI 1.13-2.08）高于鲜胚组，流产率低于鲜胚组（OR=0.70；95%CI 0.50-0.97）。研究提示，与鲜胚移植相比，FET在内异症患者中妊娠结局更优[18]。
针对多囊卵巢综合征（PCOS）患者，扳机日雌二醇（E2）水平、获卵数不同，移植策略有差异。一项涉及2项多中心RCT的二次分析显示，扳机日E2水平＞3000 pg/mL时，FET高于鲜胚移植活产率（51.9% Vs. 40.7%；OR=1.57；95%CI 1.22-2.03），而扳机日E2水平≤3000 pg/mL时，FET与鲜胚移植活产率无差异（45.1% Vs. 44.4%；OR=1.03；95%CI 0.72-1.47）；获卵数≥16个时，FET组活产率高于鲜胚移植（54.8% Vs. 42.1%；OR=1.67；95%CI 1.20-2.31），获卵数＜16个时，FET与鲜胚移植活产率无差异[19]。
针对反复种植失败（RIF）患者，一项荟萃分析揭示了序贯胚胎移植组相比非序惯移植组在持续妊娠率（OR=2.28，95%CI 1.46-3.56）及临床妊娠率方面更优（OR=2.18，95%CI 1.64-2.89）。研究得出结论，RIF患者行序惯移植妊娠结局更优[20]。
结合系列研究，与鲜胚移植相比，EMS、PCOS患者行FET妊娠结局更优；RIF患者序贯移植策略更优。
FET周期内膜准备方案的优化
良好的内膜容受性是胚胎成功植入并获得妊娠的关键条件，常见内膜准备方案包括单纯自然周期（tNC）、改良自然周期（mNC）、自然增殖周期（NPP）、人工周期（AC）、促排周期（SC）。
上述方案在疗效方面相似，尚无确凿证据指出最佳内膜准备方案，不同方案的安全性和便利性方面各有特征[21-23]。促排周期（SC）通过FSH/HMG/CC促进卵泡生长，产生内源性雌激素以及黄体，为植入提供良好的内膜环境。与AC周期相比，NC周期的剖宫产风险更低，妊娠高血压、低出生体重儿、早产的风险也更低。但NC周期的成功种植依赖于准确的排卵时间。但对于临床上如何精确定位LH峰的出峰时间，或如何精确定义从LH峰出峰到排卵之间的时间间隔，目前尚无共识，便利性较差。而mNC周期简化了这一过程，即当优势卵泡直径达到16~20 mm，使用hCG扳机。这最大限度地减少了就诊次数，提高了便利性[23]。NPP周期因为孕酮补充时机在增殖期的最后几天内，时间较为宽泛，结合了自然周期中子宫内膜自然增殖和人工周期中时间安排便利的特点。
“理想的内膜准备方案”这个概念包含四个关键目标[23]：①确保成功种植胚胎的最有利条件；②为患者提供最大便利；③实现最佳产科结局；④提高IVF效率。2024年《IVF成功定义—基于Delphi法的中国专家意见》明确指出[24]：在选择内膜准备方案时，必须综合考虑其有效性、安全性及便利性。建议在评估IVF成功时，应以患者为中心，以实现成功活产为目标，在此前提下，尽可能降低风险与成本，缩短治疗时间，并减轻患者的身心负担。
目前尚缺乏充分证据以确定哪种内膜准备方案最为理想，在临床实践中，选择方案时应根据有效性、安全性、便利性及经济性等因素综合考虑。
FET周期中孕激素的应用
内膜容受性对于冻融胚胎移植（FET）获得理想妊娠结果至关重要，研究显示，在植入失败的诸多因素中，内膜容受性问题占据了三分之二的比例[25,26]。在不同的内膜准备方案中，孕激素促使子宫内膜向分泌期转化，促进子宫内膜容受性的建立，因此孕激素的应用是不可或缺的。
2021 Delphi专家共识中有明确推荐，阴道黄体酮是体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）后黄体支持的金标准[27]。阴道黄体酮通过四条通路直接作用于子宫，存在子宫首过效应，子宫内膜孕酮水平高[28,29]。前瞻性队列研究显示，子宫内膜孕酮浓度与子宫内膜容受性显著相关[30]。前瞻性研究显示，与肌肉注射组相比，阴道黄体酮组子宫内膜孕酮水平更高，子宫内膜同步比例可达100%[31]。
此外，一项荟萃分析[32]显示胚胎移植时，宫缩频率与临床妊娠率呈负相关，宫缩频率<3次/分钟，临床妊娠率显著升高（RR=2.73，95%CI 1.79-4.15）。一项RCT研究显示[33]，黄体酮阴道缓释凝胶给药后，子宫收缩频率下降至3次/分钟以下（P<0.05）。系列研究验证，黄体酮阴道缓释凝胶用于不同内膜准备方案的疗效良好[34-37]。多项研究显示，黄体酮阴道缓释凝胶的安全性良好[38-41]。2024 ART患者调研报告显示，各黄体支持方案中，黄体酮阴道缓释凝胶组患者满意度最高[42-44]。且天然黄体酮用于黄体支持的推荐级别和安全级别高，2020 ESHRE IVF/ICSI卵巢刺激指南强烈推荐天然黄体酮用于黄体支持[45]，而澳大利亚药监局将天然黄体酮归为A类用药，A类药物被允许在妊娠期应用[46,47]。
总结
单胚胎移植是目前ART的趋势，要根据患者特征选择合适的胚胎移植策略。孕激素对于妊娠的建立和维持至关重要，孕激素是目前临床用于黄体支持治疗的主要药物，子宫内膜孕酮浓度与子宫内膜容受性显著相关，阴道黄体酮给药后子宫内膜孕酮浓度高、内膜同步性好、妊娠结局及安全性良好。
参考文献
[1]2019年EIM数据-European IVF Monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE); Hum Reprod. 2023 Dec 4;38(12)2321-2338.
[2]2020年EIM数据-2023 ESHRE Abstract-O-153
[3]2021年EIM数据-2024 ESHRE Abstract-O-121
[4]2018—2022年CSRM年度数据报告及实验室技术进展
[5]CDC 2019-Assisted Reproductive Technology. Fertility Clinic Success Rates Report.
[6]CDC 2020-Assisted Reproductive Technology. Fertility Clinic Success Rates Report.
[7]CDC 2021-Assisted Reproductive Technology. Fertility Clinic Success Rates Report.
[8]Zaat T, Zagers M, Mol F, Goddijn M, van Wely M, Mastenbroek S. Fresh versus frozen embryo transfers in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Feb 4;2(2):CD011184.
[9]Land JA, Evers JL. Risks and complications in assisted reproduction techniques: Report of an ESHRE consensus meeting. Hum Reprod. 2003 Feb;18(2):455-7.
[10]Min JK, et al. J Obstet Gynaecol Can. 2006 Sep; 28(9): 799-813.
[11]https://www.hfea.gov.uk/about-us/our-campaign-to-reduce-multiple-births/
[12]2013 HFEA report: Fertility treatment in 2013: trends and figures
[13]孙贻娟,等.关于胚胎移植数目的中国专家共识[J].生殖医学杂志,2018,27(10):940-945.
[14]Adamson GD, et al. Human Reproduction. 2024; 39(Supplement_1): deae108.137.
[15]ESHRE Guideline Group on the Number of Embryos to Transfer. Hum Reprod. 2024 Apr 3;39(4)647-657.
[16]Ma X, et al. Effect of single blastocyst-stage versus single cleavage-stage embryo transfer on cumulative live births in women with good prognosis undergoing in vitro fertilization: Multicenter Randomized Controlled Trial. Nat Commun. 2024 Sep 5;15(1):7747.
[17]Li Y, Liu S, Lv Q. Single blastocyst stage versus single cleavage stage embryo transfer following fresh transfer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021 Dec;267:11-17.
[18]Chang Y, et al. J Assist Reprod Genet. 2022 May;39(5):1033-1043.
[19]Wei DM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018 July;103(7):2735–2742.
[20]Baradwan S, et al. Arch Gynecol Obstet. 2024 Dec;310(6):2767-2781.
[21]Hsueh Yw. et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Aug 29;141250847.
[22]梁靓, 等. 中华生殖与避孕杂志,2020,40 (08): 670-674.
[23]Castillo J, et al. Curr Opin Obstet Gynecol. 2024 Jun 1;36(3):148-154.
[24]IVF成功定义专家组. 中华生殖与避孕杂志. 2024; 44(9)887-897.
[25]Egashira M, et al. Reprod Med Biol. 2013 Jun 1;12(4):127-132.
[26]李文竹, 等. 中华生殖与避孕杂志. 2024; 44(10)1098-1105.
[27]Orvieto R,et al. Front Endocrinol (Lausanne).2021 May 10;12:675670.
[28]Cicinelli E,et al.Hum Reprod Update. 1999 Jul-Aug;5(4):365-72.
[29]Bulletti C, et al. Hum Reprod. 1997 May;12(5)1073-9.
[30]Ficicioglu C, et al. Gynecol Endocrinol. 2004 May;18(5):240-3.
[31]Jobanputra K, et al. Fertil Steril. 1999 Dec;72(6):980-4.
[32]Kuijsters NPM, et al. Reprod Biomed Online. 2017 Jul;35(1):50-71.
[33]Ayoubi JM, et al. Fertil Steril. 2001 Oct;76(4):736-40.
[34]Kim CH, et al. Obstet Gynecol Sci. 2014 Jul;57(4):291-6.
[35]Wang Y, et al. PLoS One. 2015 Jul 29;10(7):e0133027.
[36]张少娣, 等. 生殖医学杂志, 2019, 28(1)18-22.
[37]Zhang W, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Mar 16;13:837731.
[38]曹羽明, 等. 生殖医学杂志. 2018,27(4):327-334.
[39]Lockwood G, et al. Fertil Steril. 2014;101(1):112-119.e3.
[40]Michnova L, et al. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2017 Mar;161(1):86-91.
[41]Ng EHY, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;111:50–54.
[42]Yanushpolsky E, et al. Fertil Steril 2010;94:2596–25
[43]Simunic V, et al. Fertil Steril 2007;87:83–87.
[44]2024 ART 患者诊疗体验和需求调研报告
[45]Kunicki M et al.Hum Reprod Open. 2020 May 1;2020(2):hoaa009.
[46]Clinical Practice Guidelines: Pregnancy care 2018 edition ；
[47]https://www.tga.gov.au/australian-categorisation-system-prescribing-medicines-pregnancy
专家简介
李昆明教授
上海市第十人民医院
上海市第十人民医院生殖医学中心主任
主任医师、博士研究生导师
2022年上海市杰出专科医师
国家卫健委辅助生殖技术评审专家
学术任职：
中华医学会生殖医学分会委员
中国医师协会生殖医学医师分会委员
中国民族卫生协会卫生健康技术推广组副组长
上海市中西医结合学会生殖医学专业委员会副主任委员（候任主委）
上海市医学会生殖医学分会委员兼秘书
上海市医师协会生殖医学医师分会委员兼秘书
九三学社上海市委医疗卫生专门委员会委员
教育部学位中心评议专家、上海市教育人才交流服务中心高校教师资格认定专家库成员
《中华生殖与避孕杂志》、《第二军医大学学报医学版》通讯编委及审稿人
承担、完成多项国家级、省部级课题，拥有2项发明专利
