【引言】随着我国育龄人口老龄化及不孕不育率呈上升趋势这两大挑战的显现，高龄女性面临的生育难题和妊娠风险已经不仅仅是单个家庭的问题，更成为全社会关注的焦点。本期访谈嘉宾为江苏省人民医院刘嘉茵教授和马翔教授，将分别从基础与临床的视角与您共话高龄女性ART策略的优化。
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问题一：随着年龄的增长，ART女性目前面临的生育困境有哪些？
刘嘉茵教授：近年来国际上普遍有生育延迟的趋向，我国的延迟现象也非常明显。然而，当前我国的人口形势相当严峻，出生率在下降，育龄人口在减少[1]。在我国的一些大城市，高龄生育已经成为非常普遍的现象。与此同时，不孕不育的发生率随着年龄的增长而明显升高，即使行辅助生殖技术（ART）治疗，随着年龄增长，其成功率也呈下降趋势[2]。
放眼全球，各国行ART治疗的高龄女性占比也明显升高。在我国的一些生殖中心，高龄女性占比已经达到30%~40%。从生殖年龄来看，一般将35岁作为高龄产妇的界定标准。随着年龄增长，卵母细胞的质量和数量在下降。女性到了35岁，卵巢的生理年龄也到了转折关头，卵巢中能够较好维持整倍性的卵母细胞数量减少。高龄女性即使进行ART治疗，其子代胎儿染色体畸变率也较高，出生缺陷增加。因此，高龄女性的助孕治疗面临着严峻挑战[2]。
问题二：从基础机制层面来看，影响高龄女性助孕成功率的因素有哪些？制定治疗策略时，应如何考量？
刘嘉茵教授：众所周知，卵巢卵母细胞的质量和数量是生育成功的关键因素。支持卵泡生长的激素主要是垂体分泌的FSH和LH，以及卵泡分泌的雌激素。随着年龄增长，女性体内FSH和LH的生物活性降低[3]。
（1）FSH活性降低。年轻女性中，50%~70%的FSH为低糖基化亚型，表现出更强的FSH受体结合能力及生物活性，很少量的FSH就能刺激卵泡生长到成熟和排卵。而高龄女性中，FSH以完全糖基化亚型（FSH24）为主，其与FSH受体的结合能力及生物活性明显下降，需要更高的FSH才能产生对卵巢的刺激[4]。
（2）LH活性下降。同样，随着年龄增长，LH转变为生物活性较低的异构体，唾液酸化程度增加，磺酸化程度降低。LH活性下降以后，就需要更多的LH才能产生同样的生物活性[5]。
（3）FSH/LH受体活性降低。此外，随着年龄增长，FSH受体、LH受体也发生活性的改变，特别是LH受体活性下降更早。女性卵巢功能减退，雌激素水平下降，可反馈性地使得LH代偿性增加；LH持续升高，使得LH受体反应性降低。同样，FSH因其受体功能表达下降，活性也随之降低[6]。
综上，高龄女性血液中的FSH和LH水平即使没有明显变化，但其糖蛋白的表达、受体的反应性及其活性均呈下降趋势。因此，在设计高龄女性的促排卵方案时，增加FSH和LH的使用剂量，才能尽量达到对卵泡生长的有效刺激。目前大家对增加外源性的FSH是有共识的，但可能会忽略LH的添加，其实这类患者同样需要补充足够的LH。
问题三：在临床实践中，对于≥35岁高龄女性所采用的助孕策略如何？
马翔教授：（1）累积活产率是评价IVF成功的首要指标。国内外多项专家共识或意见指出，ART治疗的目标是安全地尽快获得单胎健康活产。关于IVF成功的定义，基于Delphi法的中国专家意见提出，IVF成功的评价指标应包含一个完整治疗周期的有效性、安全性和时效性。累积活产率是评价IVF成功的首要指标，分析累积活产率的时间范围为启动促排卵治疗的两年内，考量患者获得活产的累积效应[7]。
（2）添加FSH和LH。对于高龄女性的促排卵治疗，事实上不仅需要添加FSH，而且还需要添加LH，国内外专家共识或意见均推荐联合使用重组FSH和LH。对于卵巢储备功能正常的35岁以上女性，推荐补充LH来改善她们的妊娠结局[7,9]。
（3）考虑进行PGT。对于高龄的不孕症女性，也有指南建议她们在胚胎植入前行遗传学检测（PGT），即第三代“试管婴儿”。我国指南提出，大于38岁的女性，如果存在反复种植失败或反复流产，建议考虑行胚胎植入前非整倍体检测（PGT-A）[2]。2020年ESHRE PGT联盟关于PGT组织管理的良好实践建议PGT-A的适应证包含了高龄人群[8]。这些都给临床医生提供了很好的参考建议。
综上，对于高龄人群的助孕策略，首先要想到如何更好地提高其卵子的利用率和可利用胚胎数，从而提高最终的活产概率，建议在促排卵方案中给予FSH和LH联合治疗。其次，在胚胎评估的策略上，可以考虑行PGT-A。当然，这方面还需要开展更多研究，积累循证医学证据。
问题四：从临床实践角度，请您谈谈可以从哪些方面优化≥35岁高龄女性的ART治疗结局？
马翔教授：（1）评估卵巢功能。在ART助孕之前，除年龄外，首先应综合评估患者的卵巢功能，制定合适的促排卵策略，争取最大化地提高其累积活产率[2]，这一点是至关重要的。
（2）确定合适的促排卵方案。国外专家共识建议高龄女性可以考虑拮抗剂方案或激动剂短方案，优先选择拮抗剂方案，尽可能进行鲜胚移植。拮抗剂方案的优势包括周期更短、OHSS风险更低且时间安排灵活等，从有效性、时效性和友好性上看，会更适合高龄的女性[9]。也有研究显示，对于高龄女性，常规方案相对于非常规方案，在获卵数和优质胚胎数等指标方面更优[10]。
（3）确定合适的Gn剂量和种类。在确定好促排卵方案之后，下一步就是确定Gn的剂量和种类。辅助生殖促排卵药物治疗专家共识建议≥35岁的女性，Gn启动剂量在225~300 IU。这样的Gn足量启动才有可能获得更多的有效卵子和胚胎数[11]。对于高龄女性，国内外专家共识建议，除了FSH，还需要联用LH制剂，例如重组LH，或者选择FSH和LH复方制剂[7,9]。本中心的一项大样本回顾性研究显示，相对于r-hFSH单用、促排卵中期启动r-hFSH和r-hLH联合治疗，促排卵启动日开始r-hFSH和r-hLH联合治疗可以有效改善高龄女性的种植率、妊娠率及活产率[12]。
（4）确定扳机方案。关于高龄女性的扳机策略，目前研究数据显示，与单扳机方案相比，采用HCG联合GnRH-a的双扳机策略可以有效促进高龄女性的排卵[13]。
（5）加强黄体支持治疗。高龄女性往往自身存在黄体功能不足，子宫内膜对孕激素的反应性降低，因此需要加强黄体支持以改善这部分人群的妊娠结局。对高龄女性更多会推荐不同孕激素制剂联合支持治疗，例如口服联合阴道用黄体酮等[9]。
参考文献
[1]《中华人民共和国2024年国民经济和社会发展统计公报》.
[2] 中华医学会生殖医学分会. 中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南. 中国循证医学杂志2019,19(3): 253-270.
[3] 中国ART治疗低预后人群诊疗专家意见编写组. 基于Delphi法的辅助生殖技术治疗低预后人群诊疗中国专家意见.中华生殖与避孕杂志2020, 40(5): 353-360.
[4] Alfredo Ulloa-Aguirre, Regina Llamosas, James A Dias. Follicle-Stimulating Hormone Sweetness: How Carbohydrate Structures Impact on the Biological Function of the Hormone. Arch Med Res. 2024 Dec; 55(8): 103091.
[5] Leif Wide, Tord Naessén, Inger Sundström-Poromaa, Karin Eriksson. Sulfonation and sialylation of gonadotropins in women during the menstrual cycle, after menopause, and with polycystic ovarian syndrome and in men. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Nov; 92(11): 4410-7.
[6] K K Vihko, E Kujansuu, P Mörsky, et al. Gonadotropins and gonadotropin receptors during the perimenopause. Eur J Endocrinol. 1996 Mar;134(3): 357-61.
[7] IVF成功定义专家组. IVF成功定义—基于Delphi法的中国专家意见. 中华生殖与避孕杂志2024, 44(9): 887-897.
[8] ESHRE PGT Consortium Steering Committee. ESHRE PGT Consortium good practice recommendations for the organisation of PGT. Hum Reprod Open.2020 May 29; 2020(3): hoaa021.
[9] Johnny Awwad , Braulio Peramo, Bohaira Elgeyoushi,et al. FSH/LH co-stimulation in Advanced Maternal Age(AMA) and hypo-responder patients-Arabian gulf delphi consensus group.Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Dec 12:15: 1506332.
[10] 王祁. 高龄不孕女性行拮抗剂方案与微刺激方案体外受精-胚胎移植的临床结局比较. 医药前沿 2024,14(2): 64-66.
[11] 乔杰, 马彩虹, 刘嘉茵, 等. 辅助生殖促排卵药物治疗专家共识. 生殖与避孕2015; 35(4): 211-223.
[12] 王琳, 王菁, 胡艳秋, 等. 不同时机添加重组黄体生成素对高龄不孕症患者早卵泡期长方案促排卵妊娠结局的影响. 中华妇产科杂志2022, 57(10): 758-766.
[13] Chengliang Zhou, Xinyue Yang, Yong Wang, et al. Ovulation triggering with hCG alone, GnRH agonist alone or in combination? A randomized controlled trial in advanced-age women undergoing IVF/ICSI cycles. Hum Reprod.2022 Jul 30;37(8): 1795-1805.
专家简介
刘嘉茵教授
江苏省人民医院
医学遗传学博士，教授，主任医师
博士生导师，享受政府特殊津贴专家
江苏省人民医院生殖医学中心创始人
原南京医科大学生殖医学国家重点实验室创建人之一
中华医学会妇产科学会内分泌学组副组长
中国医师协会生殖医学专业委员会副主任委员
中国妇幼保健学会生育保健专业委员会副主任委员
国家卫健委辅助生殖技术质量管理专家委员会委员
马翔教授
江苏省人民医院
医学博士，主任医师，教授
江苏省人民医院生殖医学科行政副主任
国家辅助生殖技术管理专家库成员
中国妇幼保健协会生育保健专业委员会常务委员
妇幼健康发展研究会生殖内分泌分会常务委员
中国优生优育协会助孕与优生专业委员会常务委员
江苏省医学会医学遗传学分会委员
江苏省罕见病质控中心（成人亚专业组）委员
江苏省妇幼保健协会生殖医学分会副主任委员
江苏省生育力保护和保存中心常务副主任
江苏省发育生物学学会生殖专业委员会副主任委员/常务委员
承担完成国家重点研发计划子课题3项，主持国家自然科学基金3项
近5年获得妇幼健康研究会科技进步奖一等奖1项，以第一作者或通讯作者发表论文50余篇，包括Nature Communications、Research、Stem Cell Research & Therapy、JCEM、Neuroendocrinology等。
