【引言】自1946年发现卡尔曼综合征，一直到2015年欧洲发布先天性低促性腺激素性性腺功能减退症的共识，学术界对于FSH和LH缺乏的认识在不断递进，迄今为止，FSH和LH缺乏的基础研究和临床诊疗策略也更加丰富，成为生殖领域热点话题之一。本期由北京大学第三医院王颖教授与大家细致分享FSH和LH缺乏的机制及人群诊疗策略。
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一、FSH和LH的生理作用
促性腺激素释放激素（GnRH）以脉冲方式从下丘脑释放，诱导垂体前叶脉冲式分泌促性腺激素（FSH和LH）[1,2]。FSH和LH在卵泡发育和排卵中协同作用，包括卵泡中性激素的产生、卵泡募集和卵母细胞减数分裂的恢复[3]。在早卵泡期，LH促进雄激素生成，诱导颗粒细胞FSH受体表达，LH与FSH协同作用，提高卵巢反应性[4]。在中晚卵泡期，LH主要通过AKT、ERK1/2信号通路，促进颗粒细胞增殖、分化和存活，FSH增强LH信号，刺激类固醇生成[5]。
体外实验证实，LH增加FSH的效应，并不是简单的相加作用，而是协同发挥效应，可能通过信号的串联放大FSH作用[6,7]。基础研究表明，在早卵泡期，卵泡膜细胞和颗粒细胞已有促黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）表达，LH在卵泡发育早期已发挥作用。LHCGR属于糖蛋白激素受体，LH与hCG共同作用在LHCGR上[8]。
在FSH存在的情况下，LH和hCG的作用模式不同，LH促进颗粒细胞存活，hCG则导致颗粒细胞凋亡。研究显示，LH有助于维持卵泡颗粒细胞良好的组织学形态和线粒体功能，提示LH水平直接影响颗粒细胞功能，维持适当的LH水平对于卵泡发育至关重要[9]。
二、FSH和LH缺乏
对FSH和LH缺乏的认识，最早来自1946年发现的卡尔曼综合征。根据近年来的专家共识、技术规范和综述文献，现在认为，LH和FSH的缺乏是由于多种内外因素导致促性腺激素生成或作用减少所致，这些疾病通常表现为低雌二醇和低/正常促性腺激素水平。FSH和LH缺乏可分为先天性和获得性，临床表现出不孕、闭经、无排卵、低雌二醇水平、卵巢反应下降等[10]。
2021年发表的《辅助生殖中卵泡发育、垂体抑制、触发排卵和黄体支持优化-Delphi共识》指出，除了低促性腺激素性性腺功能减退症（HH），促性腺激素正常的女性在ART治疗中也会出现严重FSH和LH缺乏，尤其是GnRH类似物降调节和35岁以上女性[11]。高龄女性易于出现FSH和LH缺乏。随着年龄增加，血清FSH和LH水平增加，FSH和LH均转变为生物活性较低的亚型，卵巢反应随之下降[10]。
GnRH激动剂长方案和拮抗剂方案可以导致下丘脑的正常功能受到抑制，出现FSH和LH暂时性缺乏，表现为卵巢反应下降，包括卵巢低反应和卵巢反应不佳。在临床工作中，结合病史和促排卵过程中的表现及促排卵结局，可以判断FSH和LH缺乏人群[12]。
三、FSH和LH缺乏人群的COS策略
2024年发表的《IVF成功定义—基于Delphi法的中国专家意见》指出，体外受精（IVF）的治疗目标应为在安全的前提下尽快地帮助患者获得活产。因此，建议优化卵泡输出和胚胎质量，以提升累积活产率、缩短达活产时间为目标，制定FSH和LH缺乏人群的控制性促排卵（COS）策略[13]。这其中主要涉及三个问题，即采用的COS方案、Gn启动剂量和药物选择，以及治疗时机。
1、COS方案
研究发现，常规刺激方案在累积活产率和达活产时间方面具有优势。一项回顾性单中心队列研究结果表明，与多次微刺激方案相比，拮抗剂方案的累积活产率更高（12.92% vs. 7.22%），达活产时间更短（9.0个月 vs. 11.0个月）[14]。与之类似，一项国际多中心RCT研究结果也证实，拮抗剂方案的累积活产率明显高于双刺激方案（34% vs. 17.90%），达妊娠时间也更短（1.7个月 vs. 3个月）[15]。
同样，一项回顾性队列研究显示，与高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案相比，拮抗剂方案的周期取消率更低，累积活产率更高（36.0% vs. 32.2%），达活产时间更短（9.3个月 vs. 12.4个月）[16]。
2、Gn启动剂量和药物选择
AFC、AMH是评估预期卵巢反应的主要指标，AFC是制定COS方案时必须评估考虑的指标。此外，还需结合患者年龄、体重指数（BMI）及前一周期的Gn剂量和获卵数进行综合评估[17]。2022年发表的《辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识》提出，基于卵巢反应，推荐卵巢低储备/反应人群应用225~300 IU/d Gn启动[18]。
COS中促排卵药物的选择，应结合患者个体特征和药物特性。对于FSH和LH缺乏患者，COS中Gn应具备可靠的安全性、质量和效能，能够优化卵子数量、质量和临床结局，以及具有便捷友好的患者体验。专家意见提出，≥35岁人群、前一周期低反应人群、对FSH单药治疗反应不佳人群、LH过度抑制人群存在FSH和LH的生成或作用受损，影响卵泡生长、成熟和排卵，推荐应用FSH联合LH方案[13]。
目前，rFSH+rLH和hMG/HP-hMG均是临床中FSH+LH联合治疗的常用方案。多项研究证据提示，相较r-hFSH单药或hMG，r-hFSH+r-hLH治疗可改善FSH和LH缺乏人群促排卵和临床结局[19,20]。值得一提的是，相比尿源性Gn，重组Gn是不受蛋白质污染的高度纯化的产品，具有稳定的批次间一致性，能够保证治疗给药的精确性[21]。
3、治疗时机
亚太共识提及对于卵巢反应不佳的患者，可以在卵巢刺激第1天或第6天启动r-hFSH和r-hLH治疗[22]。研究证据显示，第1天启动r-hFSH和r-hLH联合治疗可以改善高龄人群的临床结局，包括种植率、临床妊娠率和活产率[23,24]。
2025年一篇综述提出了COS第1天启动r-hFSH和r-hLH联合治疗的人群亚组，即高龄、卵巢低反应（POR）、卵巢反应不佳和HH人群，应从COS第1天启动r-hFSH和r-hLH联合治疗[25]。
四、小结
FSH和LH协同作用于卵泡生长发育，FSH和LH缺乏是由于先天性与获得性因素等内外因素导致促性腺激素的产生或作用减少。
年龄≥35岁、卵巢反应不佳（hypo-response）、POR及医源性GnRH过度抑制等人群存在FSH和LH缺乏，以及接受GnRH类似物降调节患者亚群存在FSH和LH缺乏。
FSH和LH缺乏人群的COS目标是优化卵泡输出和胚胎质量，以提升累积活产率，缩短达活产时间。常规方案在累积活产率和达活产时间方面具有优势。
根据临床综合评估结果决定Gn启动剂量，选择促排卵药物。FSH和LH缺乏亚组人群可获益于r-hFSH和r-hLH联合治疗，应及早启动。
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专家简介
医学博士，教授
北京大学第三医院生殖医学中心主任医师，博士生导师
研究方向：妇科及生殖内分泌、不孕症及辅助生殖技术、体外受精胚胎移植、多囊卵巢综合征基础与临床研究等。
主持科技部重大项目子课题、国家自然科学基金、教育部科学基金；中国生命关怀协会心身健康科学研究专业委员会副主任委员，美国生殖医学会会员、欧洲人类胚胎与生殖学会会员、中国医师协会生殖医学分会会员、中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会会员，国家辅助生殖技术质控专家库专家；国内外多家专业杂志的特约审稿人；发表核心期刊及SCI论文近百篇，参编著译作11部；获得中华人民共和国教育部科学技术进步奖一等奖、北京市科技进步奖一等奖、二等奖等多项奖项。
