【引言】年龄≥35岁、卵巢反应不佳（hypo-response）、POR及医源性GnRH过度抑制等人群存在FSH和LH缺乏，精准识别并尽早启动r-FSH与r-LH联合治疗有助于改善其临床结局。本期由复旦大学附属中山医院董曦教授与大家细致分享其中卵巢反应不佳人群的COS策略。
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一、卵巢反应不佳人群的概述
卵巢反应不佳的概念经历了近十余年的不断演进，2024年阿拉伯湾Delphi专家共识给出定义，卵巢反应不佳者指尽管具有通常与良好卵巢反应相关的特征，却意外表现出对促性腺激素刺激反应不良[1]。卵巢反应不佳人群为卵巢储备正常、获卵数低于预期的患者，对应POSEIDON组1和组2[2]。研究显示，COS过程中出现慢反应表现，可能影响累积活产率[3,4]。
接受促排卵治疗的人群中，存在FSH和LH缺乏者可表现为卵巢反应性下降，包括低反应和卵巢反应不佳[5,6]。意大利回顾性研究显示，LHβ亚基基因多态性（v-betaLH）显著影响患者的卵巢反应性，v-betaLH携带者在COS中对外源性FSH表现出低敏感性，r-hFSH用量明显增加[7]。国际多中心前瞻性研究显示，FSH受体基因多态性（rs6166变体、rs1394205变体）同样可影响获卵数[8]。
回顾性研究显示，在接受辅助生殖技术（ART）治疗的女性中，超过30%符合POSEIDON标准，其中80%以上为卵巢反应不佳患者（POSEIDON组1/组2）[9,10]。荷兰多中心前瞻性队列研究表明，POSEIDON组1和组2人群的累积活产率均低于正常反应人群[11]。我国单中心回顾性研究的结果也显示，与非POSEIDON人群相比，POSEIDON组1和组2人群第一次周期的获卵数、可用胚胎数、优胚数和累积活产率均显著降低[12]。
在临床实践中，可以结合促排卵前、促排卵中和促排卵后的相应指标来评估卵巢反应[13-15]。FOI是促排卵后的常用指标，指在卵巢刺激周期中最终获取的成熟卵母细胞数量与窦卵泡数量的比值，它能更准确地反映卵巢储备的实际利用情况，有助于识别卵巢反应不佳患者。FOI≤50%，提示卵巢反应不佳[13]。
二、卵巢反应不佳人群的COS策略
1、COS方案
当前POSEIDON组1/组2不同促排方案的比较多为回顾性研究，得出的结果不一[16,17]。2024年阿拉伯湾Delphi专家共识指出，刺激方案的选择具有高度个体化和灵活性，需考虑患者特定的风险因素和临床特征。拮抗剂用药时机的选择应基于临床判断，综合考虑优势卵泡发育情况和雌二醇监测结果[1]。
2、Gn的选择
对于Gn的选择，国内外共识均推荐，卵巢反应不佳人群可给予FSH和LH联合治疗。2024年《IVF成功定义—基于Delphi法的中国专家意见》指出，FSH联合LH方案可用于年龄>35岁人群、前一周期卵巢低反应人群、对FSH单药治疗反应不佳人群及LH过度抑制人群[18]。2024年阿拉伯湾Delphi专家共识中，对于既往周期中FOI低于50%、但AMH水平正常的患者，建议在治疗开始时即联合重组人促黄体生成素（r-hLH），或在周期后期发现问题时将其作为挽救方案[1]。
2023年《西班牙卵巢刺激中促性腺激素的应用：Delphi共识》认为，接受联合LH的卵巢刺激治疗（即r-hFSH + LH/hMG）的人群，应为年龄＞35岁、前一周期卵巢低反应、FSH单药治疗反应不佳及LH过度抑制患者[19]。《2024年ART低预后患者：意大利Delphi共识》指出，POSEIDON组2患者可从刺激第1天开始补充75~150 IU r-hLH中获益[20]。2025年一篇最新综述提出，对于卵巢反应不佳人群，在COS第1天启动r-hFSH和r-hLH联合治疗可增加获卵数，提高临床妊娠率[21]。
荟萃分析、回顾性病例对照研究、前瞻性队列研究表明，对于卵巢反应不佳的患者，相较于r-FSH单用或增加单用剂量，r-hFSH联合r-hLH可以显著提升MII卵率、种植率及临床妊娠率[22-24]。同样，回顾性研究和随机对照试验结果显示，相较于增加FSH单用剂量或FSH联合hMG，r-hFSH联合r-hLH可以改善卵巢反应不佳患者的获卵数、种植率与妊娠率，减少Gn用量[25,26]。
基于临床证据和具体实践，对于COS过程中识别出的卵巢反应不佳患者，应及时给予r-FSH + r-LH联合治疗。2011年发表的《辅助生殖治疗中添加促黄体生成素的当前观点：亚洲视角》认为，对于卵巢反应不佳的患者，可在卵巢刺激的第1天或第6天，同时给予150 IU r-hLH和300 IU r-hFSH进行治疗；在适当情况下，可根据临床反应将r-hFSH调整至最高剂量450 IU[3]。
3、扳机策略
对于卵巢反应不佳患者，2024年阿拉伯湾Delphi专家共识指出，联合使用hCG与GnRH激动剂等药物的双扳机策略，通常是改善卵母细胞成熟度的优选方案[1]。
三、小结
综上所述，卵巢反应不佳患者的获卵数、MII卵数、胚胎数均少于正常反应组，累积临床妊娠率和累积活产率显著降低。对于此类患者的COS方案制定应结合患者特征，拮抗剂的用药时机需综合考虑优势卵泡发育情况和雌二醇结果。国内外共识推荐FSH联合LH方案用于卵巢反应不佳人群，并及时启动（如第1天），以提高获卵数及临床妊娠率。
参考文献
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董曦 教授
复旦大学附属中山医院
硕士，主任医师，复旦大学附属中山医院生殖医学中心主任
国家辅助生殖技术管理专家库专家上海市辅助生殖技术评审专家
上海市辅助生殖质控管理专家委员会委员
上海市医学会生殖医学专科分会委员会委员
上海市中西医结合学会不孕不育症专家委员会委员
上海市中西医结合学会生殖医学专业委员会委员
上海市中医药学会生殖医学分会常务委员
中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会委员
上海市医师协会生殖医学医师分会委员会委员
上海市优生优育科学协会（上海市妇幼保健协会）百人专家团专家
从事IVF临床工作30年，擅长不孕症、妇科内分泌疾病、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症，尤其是对高龄、难治性不孕有特别的治疗经验。
作为通讯作者或主要合作者在Science、JAMA、Fertility&Sterility等国际顶级学术期刊发表多篇论著。
