人的性别发育性分化发育过程是一个连续而有序的过程, 包括两个阶段:一是受精时染色体性别的确立, 性腺形成(性别决定);二是体细胞在性腺作用下发育形成生殖器官以及第二性征形成(性别分化), 经过减数分裂的精子和卵子结合后, 合子的性染色体为XX, 性腺将发育为卵巢;合子的性染色体为XY, 性腺将发育为睾丸, 在睾丸或者卵巢产生雄性和雌性激素作用下最终形成雄性或雌性的表现型[ 1-3] 。在此过程中, 出生后性别的形成是一系列当时相关的基因和激素连续协作控制发育过程的结果, 任何一个环节受到不良因素的影响, 将发生性分化与发育异常。
性发育异常(disorderofsexdevelopment, DSD)一般发病率为1‰ ～ 3‰[4] , 既往称为两性畸形异常, 2006年欧洲及国美儿科内分泌学会(EuropeanSocietyforPaediatricEndocrinology/ Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society,ESPE/LWPES)在芝加哥召开会议, 对性发育异常提出新的概念和分类。性发育异常是一种先天遗传性异常, 通常表现为染色体、性腺和性解剖不典型。根据这个定义可以把性发育异常分成三个类型:性染色体、46, XY和46, XX发育异常[ 5, 6] 。
一、性染色体发育异常(sexchromosome, DSD)
性染色体异常包括性染色体数目异常和结构异常, 主要包括一些比较常见的染色体病。
(1)先天性卵巢发育不全(Turner综合征):是一种最为常见的性发育异常。典型的细胞核型为45, X, 缺少一个X染色体, 也包括与46, XX核型的各种嵌合(46, XX/45, X)或者一个X染色体结构异常, 如(46, X, i(Xq))。发生率为新生婴儿的10.7/10 万或女婴的22.2/10万。临床表现除性腺发育不全, 如子宫小或缺失。乳头间距大, 乳房及乳头均不发育, 也有躯体发育异常的特征, 如身矮、颈蹼、肘外翻等。
(2)生精小管发育不全, 又称克氏综合征(Klinefelter syndrome):典型的核型为47, XXY, 亦可有嵌合, 性腺为发育不良的睾丸。发生率为1∶600～1∶1000男婴。本病患者的睾丸小而硬, 组织学检查可见睾丸曲细精管纤维化和透明样变, 管腔闭塞, 无精子发生, 间质细胞增生或聚集成团, 且功能低下, 病人的乳房发育呈女性型乳房。
(3)45, X0/46, XY混合性腺发育不全:典型细胞核嵌合体型为45, X0/46, XY, 表现一般一侧性腺为发育不全的睾丸, 一侧为条索状性腺或双侧发育不全的睾丸或卵巢等, 常见外生殖器有不同程度的男性化, 包括不同程度的尿生殖窦唇样融合、尿道下裂、阴蒂增大。表型为男性者一个睾丸常位于腹腔, 睾丸Ledig细胞无异常, 但无生精细胞。性腺发生肿瘤和恶变率较高。
(4)46, XX/46, XY嵌合型:多数患者性腺属真两性畸形, 体内睾丸和卵巢两种性腺并存。
二、46, XY发育异常(46, XYDSD)和46, XX发育异常(46, XXDSD)
这两类性发育异常患者的细胞核型为46, XY或46, XX,性染色体属正常, 但是性腺、雄性激素合成表达或者雄性激素作用存在着某种缺陷而导致人的性发育各种异常, 所以性发育异常中主要包括性腺发育异常和雄性激素合成和作用异常等两个方面。
另外, 人体发育需要一些生物因子和激素的产生以及随后的信号作用并且相互联系作用, 转录因子和信号分子在性腺的形成和分化中具有决定性作用。遗传因素在性发育中起重要作用, 到目前研究已经发现一些跟性发育异常有关的转录因子基因和编码性激素生物合成有关的酶基因[ 7] 。
1.性腺发育异常(disorderofgonadaldevelopment)。
(1)46, XY性腺发育不全(gonadaldysgenesis)分为完全型和不完全型两种, 46, XY完全性腺发育不全在性腺发育异常中最常见, 也称为Swyer综合征, 其在胚胎早期睾丸不发育, 未分泌睾酮和MIS, 因此中肾管缺乏睾酮刺激, 未能向男性发育, 副中肾管未被MIS抑制而发育为输卵管、子宫与阴道上段, 外生殖器不受雄激素影响而发育为女性外阴。其临床特点为正常的女性内外生殖器官, 双侧条索状性腺[8] 。46, XX性腺发育不全与46, XY完全性腺发育不全病征基本相同[ 9] 。
(2)睾丸退化(testisregression):性染色体为46, XY, 此类睾丸早期曾有发育中途退化。临床表现外生殖器曾受睾酮影响, 如阴蒂稍增大, 会阴体部分融合。因睾丸退化, 出生外生殖器不再发育[10] 。睾丸退化患者社会性别均为女性,多数因外生殖器性别模糊或青春期后原发闭经而就诊, 患者染色体核型为46, XY、盆腔检查无子宫和宫颈, 青春期后缺乏女性第二性征发育、促性腺激素水平升高、性腺水平低下、人绒毛膜促性腺激素(hCG)刺激试验睾酮无增加, 性腺均为发育不良的睾丸或条索状组织。
(3)卵睾性发育异常(ovotesticularDSD)是一种非常少见异常真两性畸形疾病, 发生概率低于1/20, 000, 大多数患者的核型是46, XX。卵睾性发育异常临床特征是在同一个个体中有两种性腺组织(睾丸和卵巢), 其中卵巢在个体中起到近2/3作用。出生后外生殖器畸形体内睾丸和卵巢并存男性表现为会阴型或阴茎阴囊型尿道下裂, 伴或不伴隐睾,女性有阴蒂肥大, 外阴畸形。到青春期, 乳房发育, 女性化和月经可能出现, 作用于个人导致不能生育, 但可能排卵或者是受精, 也会可能出现肿瘤[ 11] 。
(4)46, XX睾丸发育异常(46, XXtesticularDSD)人的染色体核型是46, XX, 男性外生殖器官, 无精子症, 缺乏牟勒氏结构[ 9] 。近80%的46, XX睾丸发育异常个体正常阴茎大小, 睾丸小, 男子女性型乳房, 无精子症, 20%患病个体出生时生殖器模棱两可。
到目前, 研究发现性腺发育异常而引起综合征和一些已知的候选基因有关。SRY基因异常是造成XY单纯性腺发育不全(Swyersyndrome)的原因之一。SRY基因是第一个被鉴定与完全性腺发育异常有关的基因, 是与性腺发育有关的一个转录因子,它位于Y染色体上, 被认为是睾丸决定因子(testes-determiningfactor,TDF)。有10% -15%的完全性腺发育异常是由于SRY基因突变引起的[ 12, 13] 。在10%的卵睾性发育异常病人(46, XX)中, 睾丸组织的出现是因为Y染色体上SRY基因转移到X染色体或者是常染色体上面。
SOX9基因位于人类染色体9q, 是高度保守HMG结构域家族成员。SOX9启动一系列转录活动级联反应, 调节性别的分化, SOX9在性别分化和睾丸的形成过程中也起了很重要的作用。在男性睾丸的发育中与SRY基因相同, 作为转录因子而调控其下游基因的表达。而SRY基因不是直接调节睾丸的发育而是通过Sox9 共同作用才发生作用[ 14] 。
SOX9失表达导致肢屈曲性发育不良伴常染色体性逆转(campomelicdysplasiawithautosomalsexreversal)Wilms瘤抑制子基因(WT-1)位于11p13, 编码具有四只锌指结构的转录因子, 最近研究表明它与RNA的剪切有关。在肾脏和性腺发育中起一定的作用。WT-1基因突变可能影响性腺和尿路系统发育。WT1功能缺失的转基因小鼠肾脏和性腺发育均有障碍。WT-1基因主要和3个综合征与WT-1基因有关[ 15] 。(1)WAGR综合征表现为Wilms瘤、无虹膜、生殖泌尿道畸形和智力迟钝, 33%的该综合征病人发生Wilms瘤。大多数WAGR综合征的病人染色体11p13的缺失导致基因突变(2)Denys-Drash综合征:性腺发育不全(男性假两性畸形)和幼年发生的肾脏病变并导致肾衰竭。(3)Frasier综合征:以弥漫性系膜硬化为病理表现的肾病综合征, 并导致慢性肾功能衰竭, 男女性别反转和性腺发育不良, 性腺母细胞功能衰竭[ 16] 。
还有一些其他基因与性腺发育有关, 如DMRT1和DMRT2(位于9p24.3)、ATRX (位于Xq13)、ARX(X连锁遗传性无脑回)、SF1/NR5A1等这些基因的弱表达可以是睾丸发育异常[ 17] 。除了Turner综合征, 46, XX性腺发育异常病历相对不常见, 现在仍没有发现卵巢特异的性腺决定因子, 只发现一些基因如DAX-1(Xp21)和WNT4(1p35)的在卵巢决定过程中的过量表达, 这些基因被认为在卵巢发育过程中在雄性激素相对于雌性激素启动因子对立作何用中起平衡作用[ 18] 。
2.雄性激素合成或者功能异常
性激素属于类固醇类激素, 可分为雄性激素和雌性激素两类。它们与动物的性别及第二性征的发育有关。性激素的分泌受脑垂体的促性腺激素调节。内外性腺发育都是激素产生和随后的作用调节的, 雄性激素生物合成途径受到破坏能引起46, XY发育异常, 雄性激素过多则会引起46, XX异常。
(1)雄性激素合成异常
这类异常主要是雄性激素合成酶系统(主要是胞色素P450(cytochromeP450)蛋白超家族成员)出现异常, 造成雄性激素过多或者偏少, 出现如女性胎儿的内生殖器和外生殖器畸形(男性化, 假两性畸形), 男性呈女性化, 性腺萎缩、性机能紊乱, 女性闭经等病征。主要的酶缺陷有21 -羟化酶(CYP21)、11β -羟化酶(CYP11B1)、17 -羟化酶(CYP17)、3β -羟类固醇脱氢酶(3β - HSD)、和18 -羟化酶(CYP11B2)等, 其中以21 -羟化酶缺乏最常见。下面有几种常见的异常:先天性肾上腺皮质增生(congenitaladrenalhyperplasia,CAH)是最常见的这类异常, 在女性中造成女性男性化, 在男性中表现为性早熟。女性患者染色体为46, XX, 性腺为卵巢, 内生殖器有输卵管和子宫, 但外生殖器可有不同程度的男性化。此征属常单基因染色体隐性遗传病。根本病变为肾上腺皮质酶系统缺陷, 皮质酮甲基氧化酶缺陷、21 -羟化酶, 11 -羟化酶和17 -羟化酶(其中21 -羟化酶最常见占90% -95% )等酶类缺乏所致肾上腺合成过多雄激素,出现女性男性化, 出现畸形的生殖器。或者合并骨骼畸形(Antley-Bixler综合征)。细胞色素P450 氧化还原酶(POR)缺陷是一类新报告的导致先天性肾上腺增生的原因[ 18] 。
史-伦-奥三氏综合征(SLOS)是一种常染色体隐性遗传性疾病, 表现为小头、生长发育障碍、智力障碍、面部和四肢畸形, 还常伴有心脏和泌尿生殖系统畸形。主要是遗传学上位于1q12-q13染色体上的胆固醇生物合成通路终反应的酶—3β-脱氢胆固醇-△7 还原酶(3β -hydroxysterol-7 reductase, DHCR7)基因突变所导致的酶缺陷, 导致胆固醇水平明显降低而前体物质7 -脱氢胆固醇(7 -dehydrocholesterol,7DHC)大量积聚, 胆固醇合成减少直接导致了一些激素的缺乏和胆汁酸的缺乏[ 19] 。
(2)雄性激素功能异常
雄激素不敏感综合征(Androgeninsensitivitysyndrome,AIS)是一种临床较为常见的单基因性发育异常, 分为完全(CAIS)和不完全型(PAIS), 患者核型为46, XY, 性腺为睾丸, 睾酮分泌正常或升高。AIS中由于雄激素的正常效应全部或部分丧失而导致多种临床表现, 可从完全的女性表型到仅有男性化不足或不育的男性表型。
有AIS的男性中, 最常见的表现是青春期男子女性乳房发育, 其中部分可能出现恶变。有报道在此类乳腺癌患者中, 发现有雄激素受体基因(AR)的突变。是一单拷贝的X-染色体基因, 位于Xq11 -12。在46, XY个体, 由于无等位染色体, 其微小突变即可表现出明显的异常AR介导作用睾(甾)酮和双氢睾酮的胜利作用, 目前认为, 雄激素受体的异常是导致AIS的主要原因, 在大部分完全雄激素不敏感综合征和有些不完全雄激素不敏感综合征中都可以发现AR基因突变[ 20] 。这些异常通常伴随受体结合活性的异常、缺乏雄激素在核内的定位和丧失对靶基因转录的激活能力。
此外, 在性发育异常中除了遗传因素外, 还存在环境化学物质因素遍布在人的生产生活中。这些物质在他们的作用方式中起到雌性激素或者是抗雄性激素类物质作用, 有的也可能干扰人性类固醇生物合成途径, 有的抑制AR介导的基因活动。这些外源性物质的作用是干扰在胎儿时候开始的雄性激素和雌性激素的平衡作用。如外源性激素可以反馈性抑制胚胎的垂体, 减少LH和FSH的分泌和释放, 进一步反馈细胞间质细胞和支持细胞的复制, 减少细胞数量, 进而减少雄性激素和MIC的释放, 影响雄性生殖管道正常发育和睾丸的正常下降, 促使各种男性生殖系统发生发育异常。
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