【引言】我国不孕症发病率持续增长，2020年已达17.6%[1]，辅助生殖技术（ART）已成为不孕症患者的关键医疗选择。ART治疗中卵泡发育与成熟离不开促黄体生成素（LH）与促卵泡激素（FSH）协同作用，卵巢刺激常用的促性腺激素（Gn）药物包括重组人促卵泡激素（r-hFSH）、重组人促黄体生成素（r-hLH）、人绝经促性腺激素（hMG）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）等[2]。最初应用于临床促排卵治疗的Gn为hMG，从绝经后妇女尿液中提取，纯度较低。随着提纯技术的发展，出现尿FSH制剂。然而尿源性Gn在产量和质量上难以满足需求，并存在传递传染病的风险。尽管当前制剂工艺已有显著提高，但仍难以完全去除尿源性Gn制剂中的非Gn蛋白[3]。目前关于Gn药物中非目标蛋白杂质的定性与定量研究也较少，深入分析Gn药物的纯度及杂质蛋白，提升其质量评估水平，对推动Gn药物的持续改进至关重要。
近期，2025年中华医学会第十八次生殖医学学术会议上报道了一项针对尿源性促性腺激素活性成分及杂质分析的药学研究（COMBAT研究）[4]，该研究评估了尿源性Gn中活性成分的相对丰度，为Gn药物的临床应用提供了关键依据。本期特邀上海市第一妇婴保健院张海教授对该项研究进行解读。
研究方法
采用反相高效液相色谱/质谱（Label-free法）进行定量蛋白质组学分析，分析了四种尿源性Gn药物（u-hMG A、u-hMG B、u-hMG C、u-hCG），三种重组促性腺激素类药物（r-hFSHα、r-hLH、r-hCG），对每批次三重复采集的数据进行分析，导出数据筛选三重复数据后，排除胰酶肽段并填补缺失值后，用IBAQ（基于强度的绝对量化）三重复均值计算各药物有效成分占总检测蛋白丰度占比。
研究结果
结果发现，尿源性hMG中活性成分以FSH为主，含少量hCG和极微量LH，非Gn含量较高。
图1. 尿源性Gn成分（%）
尿源性hMG中，FSH占19.12%~30.23%，LH占0.04%~0.06%，hCG占1.42%~4.44%。
作为对照的尿源性hCG中，hCG占41.62%。
作为对照的重组Gn制剂活性成分如下：
r-FSHα活性成分为FSH，占99.88%~99.97%
r-hLH活性成分为LH，占99.60%~99.72%
r-hCG活性成分为hCG，占98.55%~99.98%
图2. FSH含量（%）
图3. LH含量（%）
图4. hCG含量（%）
尿源性Gn中非Gn蛋白含量如下：
尿源性hMG A中非Gn蛋白占71.46%~72.88%
尿源性hMG B中非Gn蛋白占65.95%
尿源性hMG C中非Gn蛋白占79.41%
尿源性hCG中非Gn蛋白占58.38%，见图5
图5. 非Gn蛋白含量（%）
研究结论
尿源性hMG的有效活性成分中以FSH为主（19.12%~30.23%），含少量hCG（1.42%~4.44%）和极微量LH（0.04%~0.06%），其余均为非Gn蛋白。
专家点评
该药学研究揭示了不同Gn制剂的活性成分含量差异，需考虑这种差异对临床治疗的潜在影响。2024年发表在《International Journal of Molecular Sciences》上的一项研究（Capolupo等[5]）对高纯度人绝经期促性腺激素（HP-hMG）制剂进行分析发现：HP-hMG中hCG的糖基化模式（无硫酸化聚糖）与胎盘来源hCG高度一致，提示hCG主要源于胎盘，与垂体LH的分子特征存在本质差异，且产品含20%~30%蛋白质杂质。
另一项2025年欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）大会上的壁报同样对HP-hMG的含量进行分析显示[6]：HP-hMG含FSH、微量LH、hCG及多种非Gn蛋白，与Capolupo等人研究结果相似，提示其促排卵作用可能主要依赖于FSH与hCG（通过与LH/hCG受体结合模拟LH效应）的协同。尽管动物体内实验显示hCG可模拟LH作用，但在体外人类模型评估中，两者在分子与功能层面存在差异[4]。因此以hCG替代LH活性的做法需进一步研究其潜在影响与实际意义。
此外，相较之下，重组Gn制剂纯度高，hMG制剂中存在较多的蛋白质杂质，这些外源异质蛋白引入体内，可能增加免疫原性反应的风险[3]。同时也需要进一步的研究来评估重组和尿源性促性腺激素产品生物活性的临床意义及其对治疗结果的潜在影响。
参考文献
[1] 乔杰. 不孕症. 北京: 人民卫生出版社; 2022: 3.
[2] 乔杰, 马彩虹, 刘嘉茵, 等. 辅助生殖促排卵药物治疗专家共识 [J]. 生殖与避孕, 2015, 35(4) : 211-223. DOI: 10.7669/j.issn.0253-357X.2015.04.0211.
[3] Bassett R, Lispi M, Ceccarelli D, et al. Analytical identification of additional impurities in urinary-derived gonadotrophins. Reprod Biomed Online. 2009 Sep;19(3):300-13. Doi: 10.1016/s1472-6483(10)60163-0.
[4] 黄道苗，陈虹，张海，董昕. 对人促性腺激素药物生物活性成分及其相关杂质分析. 中华医学会第十八次生殖医学学术大会, 2025年11月，南京.
[5] Capolupo A, Petrocchi S, Melchiorre M, et al. Analytical Investigation of the Profile of Human Chorionic Gonadotropin in Highly Purified Human Menopausal Gonadotrophin Preparations. Int J Mol Sci. 2024 Aug 29;25(17): 9405. Doi: 10.3390/ijms25179405.
[6] Kim JH, Kim YJ, Montenegro S, et al. Recombinant Human FSH:LH (r-hFSH:r-hLH) vs. Highly Purified Human Menopausal Gonadotropin (HP-hMG): A Comprehensive Analysis of Protein Composition and Quantification. Meeting ESHRE 41st. 2025.
专家简介
张海 教授
上海市第一妇婴保健院
博士、教授、主任药师、博士生导师
上海市优秀青年学术带头人
上海市卫生健康学科带头人
上海市第一妇婴保健院药剂科主任
中国妇幼保健协会药事管理专业委员会主任委员
上海市药学会药物分析专委会副主任委员
上海市药理学会治疗药物监测研究专委会副主任委员
上海市药学会医院药学专委会药学研究与转化学组组长
上海市医学会临床药学分会委员
上海市中医药学会医院药学专委会委员
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