【编者按】不孕症是指育龄期女性在1年及以上规律地、无避孕措施性生活后未能妊娠的情况。不孕症的病因复杂多样，可能涉及输卵管及盆腔疾病、排卵障碍、男性不育因素以及不明原因性不孕等。


近期，《中国实用妇科与产科杂志》发布了一系列关于不孕症合并多种并发症的诊治文章，这些文章不仅为临床医生提供了宝贵的参考，也为患者带来了希望。本文将对不孕症合并中枢性闭经、高催乳素血症、生长激素缺乏、甲状腺功能亢进或减退、甲状腺肿瘤、代谢综合征、肾上腺疾病、肥胖、卵巢源性内分泌功能肿瘤等多种疾病的诊治与管理进行综合阐述。


一、不孕症合并中枢性闭经的诊治思考[1]


中枢性闭经是女性不孕症的一个重要原因，主要由下丘脑-垂体功能异常引起。诊断时询问病史，包括饮食、锻炼、症状、既往及月经史；进行体格检查，注意第二性征、多毛和生殖道异常。检测人绒毛膜促性腺激素（hCG）除外妊娠相关闭经，促甲状腺激素（TSH）鉴别甲状腺功能异常，催乳素（PRL）相关闭经。采用试验性治疗鉴别生殖内分泌轴问题。中枢下丘脑垂体性闭经孕激素无出血，人工周期治疗有出血，性激素检查卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）水平低。中枢性闭经源于促性腺激素释放激素（GnRH）分泌不足或垂体低促性腺激素（Gn）问题，垂体性闭经由垂体疾病引起，下丘脑性闭经与功能异常、低体重、压力、营养缺乏、过度锻炼相关，或存在下丘脑破坏、遗传缺陷。


治疗方面，由于中枢性闭经患者因内源性Gn不足，卵巢无法正常排卵，但存在原始卵泡。诱导排卵（OI）或控制性超促排卵（COH）可助其妊娠，妊娠率因治疗方法而异。卵巢储备功能评估对促排卵治疗重要，但中枢性闭经患者常规的评估指标预测卵巢反应不佳。促排卵需谨慎，从小剂量开始，并根据卵巢反应性调整。诱导排卵方式包括外源性Gn诱发排卵和脉冲式GnRH治疗，后者多胎妊娠率较低但费用高。可联合宫腔内人工授精（IUI）。多次诱导排卵失败或符合体外受精-胚胎移植（IVF-ET）适应证者，IVF-ET是替代选择。COH特点包括需联合使用FSH和LH、Gn使用剂量大时间长、无需GnRH拮抗剂、需预处理和黄体支持。此外，黄体支持需维持至妊娠8周左右。


二、不孕症合并高催乳素血症的诊治[2]


-1-不孕症合并高催乳素血症的发病机制与诊断

催乳素（PRL）由垂体前叶分泌，其水平受多种因素影响。女性PRL基础水平平均为13 μg/L，正常上限多为15~20 μg/L。高于此值称为高催乳素血症，分为轻度、中度和重度。不孕症患者中高催乳素血症发病率高，需常规筛查。PRL水平易受生理、病理状态和药物影响，诊断前应排除这些因素。若PRL水平≤200 μg/L，考虑应激、药源性等因素；＞200 μg/L则疑垂体催乳素瘤，建议MRI检查。巨催乳素血症虽PRL水平高，但通常无症状，不需治疗。


-2-高催乳素血症对女性生殖系统的影响

PRL增高抑制中枢性促性腺激素释放，影响促性腺激素分泌，扰乱排卵周期，导致性腺功能减退、月经稀发或闭经。PRL还直接抑制卵巢孕酮和雌激素合成，影响子宫内膜发育和胚胎着床。PRL也调节免疫功能，可能影响母体对胚胎的免疫耐受。


-3-不孕症合并高催乳素血症的治疗

不孕症合并高催乳素血症患者，若有生育需求，应接受治疗，因高催乳素可致不孕。若病因可去除（如药物引起、甲减等），则去除病因；若病因不明，则需药物治疗，必要时转诊。治疗目标是恢复排卵、月经周期，实现受孕分娩。多巴胺受体激动剂（DA）是常用药物，通过激活2型多巴胺受体（D2DR）抑制垂体PRL分泌。溴隐亭和卡麦角林是常用DA，溴隐亭能使多数患者PRL水平正常、恢复排卵和月经，帮助生育，但可能有胃肠道反应等副作用，建议从小剂量开始。卡麦角林作用更强、副作用更少，每周只需给药1~2次，特别适合催乳素瘤治疗。


高催乳素血症女性若性腺功能低下，可谨慎给予激素治疗，但需定期复查。妊娠后，由于PRL生理性升高，不建议常规检测，非必要情况下停用DA，但严重垂体肿瘤患者需专科治疗。妊娠前6周内使用溴隐亭或卡麦角林不增加不良母儿结局风险，不建议因此终止妊娠。长期随访显示，这些药物对子代发育无明显影响。


-4-高催乳素血症与体外受精-胚胎移植（IVF-ET）

轻度高催乳素血症对IVF-ET结局的影响尚不确定。有研究表明高PRL水平可能与妊娠率下降相关，但也有研究显示PRL水平在一定范围内提高与妊娠成功率正相关。促排卵过程中会出现暂时性高催乳素血症，高水平PRL可能与不良妊娠结局相关，但无确凿证据支持IVF-ET前无症状轻度/短暂性高催乳素血症女性需接受DA治疗。


三、不孕症合并生长激素缺乏的诊治[3]


生长激素缺乏可能导致女性不孕症的发生，尤其在青春期和育龄期女性中更为常见。诊断时，应测定血清生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平，以评估生长激素的分泌功能。同时，进行垂体MRI检查有助于排除垂体病变。


治疗方面，不孕症合并GH缺乏的治疗分为助孕阶段和孕期治疗。助孕阶段，GH绝对缺乏者通常已接受GH补充治疗。对于GH相对缺乏的高龄或卵巢储备功能下降（DOR）患者，外源性GH补充可能改善助孕结局，增加获卵数、提高卵子及胚胎质量，但结论存在争议，可能与入组标准、GH剂量和方案差异有关。GH的个体化治疗指征需进一步明确。


除卵巢外，GH对子宫内膜也有益，可能改善冷冻胚胎移植和反复种植失败患者的临床结局。然而，GH对不孕症女性的助孕疗效尚存争议，且可能对某些疾病有潜在不良影响，因此需权衡利弊，个体化评估GH的应用。孕期治疗方面，GH绝对缺乏者理论上早孕期可继续使用GH，但临床研究显示即使停药，活产率与对照组相当。GH相对缺乏者孕期继续治疗的风险可能大于获益，但适当加强黄体支持是必要的。IVF治疗中常规黄体支持已足够，具体方案需结合患者情况综合考虑。


四、不孕症合并甲状腺功能亢进的诊治[4]


甲状腺功能亢进（甲亢）与不孕症之间存在密切关联。诊断时，应测定血清甲状腺激素（T3、T4）和促甲状腺激素（TSH）水平，以评估甲状腺功能状态。同时，进行甲状腺抗体检测和甲状腺B超检查有助于明确甲亢的病因。甲亢会干扰女性生殖功能，减少受孕机会，增加妊娠不良结局风险。因此，不孕症合并甲亢患者应先控制甲亢再妊娠或助孕。


助孕前治疗包括药物治疗（首选丙基硫氧嘧啶，因其对胎儿更安全）、131I放射治疗（治疗后至少6-12个月再考虑妊娠，注意生育能力风险）、手术治疗（适用于药物治疗无效或复发的中重度患者）及其他治疗（如补充维生素D）。


助孕期间，通过监测甲状腺功能，部分患者可恢复正常排卵及受孕，否则可采用药物诱发排卵或ART助孕。拟行IVF/ICSI的患者，若甲状腺功能异常应先纠正。


妊娠期应继续监测甲状腺功能，确诊甲亢后应告知风险，选择继续妊娠者可使用抗甲状腺药物，妊娠早期首选丙基硫氧嘧啶，中晚期优先甲硫咪唑，且需最低维持剂量。妊娠期不宜131I治疗，原则上不宜手术，必要时在妊娠4~6个月施术。


五、不孕症合并甲状腺功能减退的诊治[5]


不孕症与甲状腺功能减退关联紧密。甲状腺功能减退（OH）影响排卵和黄体功能，降低性激素水平，增加催乳素水平，与卵巢储备功能减退相关。控制性卵巢刺激可能干扰甲状腺功能，导致TSH水平升高。亚临床甲状腺功能减退（SCH）与不孕症的关联研究结论不一，但高TSH水平可能与不良生育结局相关。甲状腺自身抗体存在（TAI）增加不孕和流产风险，TPOAb是最敏感的检测指标。TAI导致不孕的原因可能与子宫内膜和胎盘的TPO表达、NK细胞过度活跃及Th1/Th2失衡有关。


不孕症合并甲状腺功能减退的治疗主要依赖左旋甲状腺素。OH和TAI影响生育力，左旋甲状腺素可逆转OH的不良影响，恢复月经并可能提高生育力。对于TAI和TSH升高的不孕女性，补充左旋甲状腺素可能增加AMH水平，对卵巢功能有益。关于不孕症合并SCH的治疗，虽缺乏大型随机对照试验证据，但考虑到低风险，ATA和CMA指南建议治疗。ETA指南建议对TSH＞4 mU/L的不孕女性进行治疗，TSH＞2.5 mU/L且TAI的女性可根据具体情况治疗。对于TAI且甲状腺功能正常的不孕女性，大型随机对照试验显示左旋甲状腺素治疗不会改善流产率或活产率，因此ETA指南不建议治疗。未来指南可能会根据新研究进一步更新。


六、不孕症合并甲状腺肿瘤的临床处理[6]


不孕症合并甲状腺肿瘤主要分为良性和恶性。良性肿瘤主要包括甲状腺腺瘤、囊肿、甲亢和结节性甲状腺肿，多见于20~40岁，与不孕症患者年龄重合。良性肿瘤中腺瘤最多，缺碘地区发病率高，小肿瘤常无症状，体检时发现，大肿瘤可压迫周围组织。甲亢伴有特定症状。超声是诊断首选，术前可结合FNAC明确良恶性。


不孕症合并甲状腺肿瘤的处理原则：

良性肿瘤：

发现后应尽早检测甲状腺功能和进行超声弹性成像，多学科会诊制定治疗方案。

直径＞1cm的肿瘤需FNAC，良性肿瘤且无症状者可在密切观察下治疗不孕。

妊娠期定期复查，肿瘤明显增大或疑似癌变应立即FNAC。体积大或有压迫症状的肿瘤可考虑手术切除后再备孕。此外，甲状腺功能减退者需补充左旋甲状腺素。


恶性肿瘤：

优先治疗甲状腺癌，待甲状腺功能正常后再考虑生育。

多学科会诊制定方案，考虑甲状腺癌治疗对甲状腺功能和胎儿的影响。

手术治疗为主，术后辅以内分泌治疗，必要时辅以放射性核素治疗（但尽量不用131I放射治疗，尤其是不孕症患者）。

DTC早期切除病侧甲状腺腺叶或部分，晚期全切，术后应用左旋甲状腺素。

高龄或卵巢储备功能低下者，可考虑先冷冻保存生育力。

MTC行全甲状腺切除术，术后TSH控制更低。

ATC预后差，不建议生育，主要治疗原发病。


七、不孕症合并代谢综合征的孕前管理[7]


代谢综合征（MS）是不孕症的高危因素之一，包括肥胖、高血压、高血糖和高血脂等多种症状。对于不孕症合并代谢综合征的患者，应在孕前进行积极的生活方式干预和药物治疗，以改善患者的代谢状况。


-1-生活方式干预及体重管理

健康生活方式，包括规律作息、适度运动、均衡饮食、充足睡眠、情绪管理，对MS患者至关重要。孕前理想BMI为18.5~23.9。通过饮食控制和增加运动进行体重管理，遵循国际指南建议的活动量和饮食原则，如限制久坐、进行中等至高强度运动、多样化饮食、减少不良烹调方式等，减重手术为最后选择。


-2-血糖控制及降糖药物

孕前应控制血糖，目标为空腹血糖＜6.1 mmol/L，糖负荷后2h血糖＜7.8 mmol/L。二甲双胍为首选降糖药，但孕期使用需谨慎，因其对胎儿长期影响尚存争议。GLP-1RA可用于PCOS体重管理，但孕期安全性未确定。


-3-血脂控制及降脂药物

MS调脂目标为TG＜1.70 mmol/L、HDL-C＞1.3 mmol/L，LDL-C为首要降脂靶点。生活方式干预为基础，必要时使用他汀类药物。孕期使用他汀类药物需谨慎，因其可能增加低出生体重和早产风险。


-4-血压控制及降压药物

高血压患者（尤其是MS患者）应定期监测血压，孕前血压升高达140/90 mmHg时需降压治疗。降压目标值根据患者心血管危险分层制定，可考虑＜130/80 mmHg，耐受者可＜120/70 mmHg。首选拉贝洛尔降压，必要时联合用药。孕前应排查子痫前期高危因素。


不孕症病因复杂，临床工作中应对存在MS高危因素者进行重点排查，重视高血糖、高血压、高血脂及IR等因素的孕前管理。对合并MS的不孕症患者，妊娠前在强调生活方式干预控制体重的基础上，还应控制血压、血脂、血糖，改善IR，以进一步改善妊娠结局，提升母儿健康。


八、不孕症合并肾上腺疾病的诊治[8]


肾上腺疾病可能导致不孕症的发生，尤其是肾上腺皮质功能亢进或减退。对于不孕症合并肾上腺疾病的患者，应首先进行肾上腺疾病的诊断和治疗。通过肾上腺B超、CT或MRI等影像学检查，明确肾上腺病变的位置和性质。同时，进行肾上腺激素测定，以评估患者的肾上腺功能状态。


治疗上，根据疾病的性质和严重程度，选择药物治疗、手术治疗或放疗等方案。对于肾上腺皮质功能亢进的患者，可采用糖皮质激素抑制剂或手术切除肾上腺肿瘤等方法进行治疗；对于肾上腺皮质功能减退的患者，则需进行激素替代治疗，以恢复患者的肾上腺功能和生育能力。


九、肥胖合并不孕症的诊治[9]


肥胖是不孕症的高危因素之一，涉及下丘脑-垂体-卵巢轴和神经内分泌系统，与多种内分泌和代谢异常有关。对于肥胖合并不孕症的患者，应首先进行减重治疗，以改善患者的内分泌和代谢状况。


母体肥胖相关的妊娠期高血压、心血管疾病、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症和关节炎的发病率明显增高，因此必将带来孕期和分娩时特定的母胎风险，例如较高的剖宫产率、孕产妇或新生儿病率、较长的住院时间等。


此外，静脉血栓和羊水栓塞（特别是腹部创伤后）、自然流产、引产、感染和手术切口裂开的风险也增高。巨大儿及其相关风险如新生儿头部创伤、肩难产、臂丛神经损伤和锁骨骨折的风险增加。新生儿缺陷包括脊柱裂、脐膨出、心脏缺陷和多发畸形等风险增高。母体肥胖相关的先天缺陷风险增高被推测可能与高血糖及胰岛素抵抗有关。


  • 药物治疗：减重失败且符合条件的患者可考虑使用减重药物，但需在医生指导下使用，且这些药物在妊娠期间使用风险较高。二甲双胍虽用于PCOS患者，但不作为减重药物。

  • 手术治疗：减重手术是有效减重措施，常用术式包括Roux-en-Y胃旁路术、袖状胃切除术等。手术可能导致维生素和矿物质缺乏，需终身补充。术后需等待一定时间再备孕，但高龄患者需权衡利弊。

  • 生活方式干预：医学协会提倡通过健康饮食和锻炼等生活方式干预来减重，以改善生育结局和母胎健康。IVF前减重可降低IVF相关并发症和妊娠并发症的风险。


十、不孕症合并卵巢源性内分泌功能肿瘤的诊治[10]


卵巢源性内分泌功能肿瘤可能导致不孕症的发生，尤其是卵巢颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤。对于不孕症合并卵巢源性内分泌功能肿瘤的患者，应首先进行肿瘤的诊断和分期。通过卵巢B超、CT或MRI等影像学检查，明确肿瘤的大小、位置和性质。同时，进行卵巢激素测定，以评估患者的卵巢功能状态。


-1-卵巢源性内分泌功能肿瘤分类


1.1 SCST

SCST占卵巢肿瘤5%8%，好发于青春期及育龄女性。包括卵泡膜细胞瘤、颗粒细胞瘤等，其中颗粒细胞瘤占70%。这些肿瘤异常分泌类固醇激素，如雌激素、雄激素等，导致月经紊乱、子宫内膜增厚等症状。5.9%7.5%的SCST患者合并子宫内膜癌。

颗粒细胞瘤：起源于卵巢性索-间质，分为成人型和幼年型。高水平雌激素可导致月经紊乱等，少数幼年型异常分泌雄激素。

纤维卵泡膜细胞瘤：占卵巢肿瘤0.15%~1%，多为良性。约50%异常分泌雌激素，导致子宫内膜增厚等；约2%出现男性化表现。

支持-间质细胞瘤：好发于年轻女性，50%雄激素水平升高，导致去女性化和男性化表现。

两性母细胞瘤：极其罕见，包含支持-间质细胞和颗粒-卵泡膜细胞，出现雌激素和（或）雄激素增高。


1.2 SCT

罕见，占卵巢肿瘤不足0.1%，包括间质细胞瘤等，好发于30~50岁。根据分泌激素不同，分为高雄激素与高雌激素两型。


1.3 OGCT

无性细胞瘤：来自未定性前的生殖细胞，中度恶性但预后较好。本身不具有激素分泌功能，若含有其他激素合成成分，可能导致性早熟等。

原发性绒毛膜癌：源自生殖细胞，高度恶性，常发生早期转移。好发于儿童与青少年，导致性早熟等症状。

卵巢甲状腺肿：常见的具有分泌功能的畸胎瘤，占卵巢畸胎瘤的0.4%~5%。好发于育龄女性，大多无特异性症状，15%出现甲亢。

性腺母细胞瘤：原位生殖细胞肿瘤的一种特殊形式，好发于16~25岁。80%为女性表型伴男性化表现；20%为男性表型伴隐睾等。大多数患者存在Y染色体。


卵巢源性内分泌功能肿瘤不孕症妇女主要表现为月经失调。手术切除病变后，多数卵巢功能正常者可恢复排卵，有自然妊娠可能。存在不孕因素时，需选择助孕方式：单纯排卵障碍可选诱导排卵或IVF-ET；输卵管问题需处理积水后行IVF-ET；男方因素根据精液情况选择药物治疗、IUI、IVF-ET或ICSI-ET；子宫内膜异位症可选IVF-ET；不明原因不孕可选COS联合IUI或IVF-ET；染色体异常需PGT；卵巢无功能者可接受赠卵或领养。需放化疗者，根据个体情况选择胚胎或卵巢组织冷冻保存。


参考文献

[1]郁琦，李小卉.不孕症合并中枢性闭经的诊治思考［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：580-583.

[2]蒋术一，王秀霞.不孕症合并高催乳素血症的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：583-587.

[3]罗璐，董可欣.不孕症合并生长激素缺乏的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：587-592.

[4]全松，王哲.不孕症合并甲状腺功能亢进的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：592-596.

[5]罗潇菲，迟洪滨.不孕症合并甲状腺功能减退的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：596-600.

[6]谭丽，耿旭景.不孕症合并甲状腺肿瘤的临床处理［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：600-603.

[7]朱依敏.不孕症合并代谢综合征的孕前管理［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：604-608.

[8]潘萍，李予.不孕症合并肾上腺疾病的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：614-618.

[9]应瑛，刘见桥.肥胖合并不孕症的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：618-623.

[10]张婉玉，邓成艳.不孕症合并卵巢源性内分泌功能肿瘤的诊治［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(6)：623-625.