携手雅培走进ESHRE 2022丨李蓉教授邀您一起关注偶发与复发流产的前沿进展

流产通常定义为胚胎或胎儿尚未具有生存能力而妊娠终止。据估计，全世界每年有2300万例流产，相当于每分钟有44例流产。来自丹麦的Henriette S Nielsen教授结合多项研究分享了欧洲早期流产的流行病学、生理和心理影响及经济成本。

在所有已确诊的妊娠中，合并流产的风险为15.3%（95%CI 12.5%~18.7%）。有过一次流产的女性占人口的比例达10.8%（10.3%~11.4%），两次流产的女性占比为1.9%（1.8%~2.1%），3次或3次以上流产的女性占比为0.7%（0.5%~0.8%）。流产的危险因素包括人口学因素（年龄很小或较大的女性及年龄＞40岁的男性、非常低或非常高的体重指数、黑人种族）、生活方式因素（吸烟、喝咖啡、酗酒、压力大、上夜班）、环境因素（空气污染和接触杀虫剂），以及医学因素（曾经流产）等。

Nielsen教授指出，流产的不良后果既有身体上，如出血或感染，也有心理上的，如焦虑、抑郁和自杀风险增加。流产，尤其是复发流产与产科并发症有关。研究表明，早产的风险随着每一次流产而逐渐增加，呈现出生物学梯度，有3次或3次以上流产的女性早产风险最高。此外，复发流产也与胎儿生长受限、胎盘早剥和死产的风险增加相关。另有研究表明，复发流产与罹患癌症、2型糖尿病、子宫内膜异位症等疾病相关。复发流产史也预示着长期健康问题，如心血管疾病、静脉血栓栓塞及心理健康问题等。

流产的成本影响着个人、卫生保健系统和整个社会。在英国，流产造成的短期国民经济损失估计为每年4.71亿英镑。Nielsen教授强调，复发流产是全世界共同的难题，仍需要进一步的研究，以了解长期经济成本，同时收集和报告流产数据，促进各国之间比较并加快研究，改善患者诊疗和政策制定。

Francesco Pallotti教授：父亲高龄及其对偶发和复发流产的影响

随着社会经济的发展，适龄男女的首次生育时间在不断推后，以至于人口学家提出了一个专有术语——“推迟过度”。女方高龄（AMA）对生育结局和配子质量的不利影响已得到广泛研究，然而男方高龄（APA）的影响仍然存在争议，特别是在不明原因的复发流产（uRPL）人群中。

来自意大利的Francesco Pallotti教授分享了父亲高龄及其对偶发和复发流产的影响。复发流产的危险因素包括年龄（居首位）、基因因素、子宫异常、血栓形成、内分泌失调及吸烟、酗酒等生活方式因素。然而，女性因素仅能解释50%~60%的复发流产。

Pallotti教授指出，父亲年龄＞40岁是复发流产的高危因素。随着男性年龄的增加，FSH分泌增加，塞托利细胞（睾丸支持细胞）的效力和数量减低，减数分裂期的生殖细胞衰退，精子细胞产生降低。研究表明，在男性40岁年龄组可发现支持细胞的细胞核及细胞核体积增加；而在男性70岁年龄组未分化的精原细胞增殖增加，而生精效率降低及暗型精原细胞增殖增加。

老化的生殖细胞的产生具有年龄依赖性和高度特定的过程，明显不同于体细胞老化。在高龄且有生育能力的男性中可观察到精子中的干细胞生态位和分子衰老特征改变。在老化的精子中可观察到精子DNA片段化、精子DNA甲基化及端粒长度增加。

分子证据表明，精子DNA组织与受精失败有关。与20~32岁年龄组男性相比，51~81岁年龄组男性精子总数减少的几率增加（OR=2.4，P<0.001），精子运动能力减低的几率增加（OR=3.6，P<0.001），精子畸形的几率增加（OR=3.8，P<0.001）。与男性精子DNA损伤低组相比，精子DNA损伤高组的夫妇流产风险增加（RR=2.16）。父亲年龄低于50岁可显著降低流产率（OR=0.68 ，95%CI 0.54~0.86）。

最后，Pallotti教授总结到：①年龄依赖性改变发生在男性的曲细精管，涉及激素轴和生殖细胞。②“老化精子”的细胞学和分子特征包括精子参数（浓度、活力、形态）下降以及精子细胞核改变（鱼精蛋白表达、精子DNA断裂、端粒长度、DNA甲基化、miRNA表达等）。③虽然证据仍然有争议，但父亲年龄越大（>50岁）似乎与流产风险增加有关。尤其是精子DNA断裂与精子老化及流产相关。然而，在流产中“父亲的贡献”很难确定，因为母亲和父亲的年龄往往密切相关，父亲的年龄可能在合并疾病或母亲高龄的情况下才体现出临床意义。

Maria Christine Krog教授：微生物在偶发和复发流产发病机制中的作用

人体内定植着百万亿微生物，包括细菌、古细菌、真核生物、病毒等。微生物存在于口腔、肠道、阴道及子宫内膜中。人体中的肠道微生物、阴道微生物及子宫内膜微生物主要由菌群构成，其组成改变及其代谢物的调控作用均参与了复发流产的发生和发展。来自丹麦哥本哈根大学的Maria Christine Krog教授分享了微生物在偶发和复发流产发病机制中的作用。

阴道微生物是高度依赖于乳酸杆菌的微生物群。沿着女性生殖道越往上走，这些部位及生殖道微生物群中的乳酸杆菌比例就越低，如宫角及输卵管。细菌性阴道炎在育龄期女性中的发生率达7%~30%。细菌性阴道病的诊断标准包括：①阴道分泌物涂片检出线索细胞；②阴道pH>4.5；③大量白带；④鱼腥味（接触氢氧化钾时）。

阴道菌群失调具有丧失乳酸杆菌优势（缺乏乳酸致阴道pH值更高）、细菌多样性增加（包括厌氧菌）、形成生物膜、细胞因子增多等特点。菌群失调可能反映了机体存在感染、免疫逃逸、内分泌失调等现象。调整阴道微生物菌群的方法包括使用抗生素、益生元、免疫调节疗法、激素治疗等方法。

Krog教授指出，阴道微生物改变导致流产的因素可能包括细菌性阴道病和阴道菌群失调、乳酸杆菌优势丧失、特定菌属导致流产以及炎症、感染或免疫反应改变。子宫内膜微生物对复发流产的影响则可能与子宫微环境破坏导致慢性子宫内膜炎有关，还可能与子宫内膜微生物导致的获得性子宫畸形相关。

Krog教授最后总结到，微生物在女性生殖系统中可能发挥着非常重要的调控作用，其中涉及的病理生理学机制仍需要大量研究来证实。目前关于微生物与复发流产直接相关的研究较少。在未来的研究中，探索阴道微生物和子宫内膜微生物对复发流产的影响以及可能的发病机制，可以为复发流产的病因学研究提供新的思路，同时可针对微生物导致复发流产发病机制中的细胞因子及信号通路等进行进一步研究，为临床预防流产提供帮助。

Felice Petraglia教授：子宫腺肌病、子宫内膜异位症及其对偶发和复发流产的影响

子宫腺肌病是指子宫内膜的腺上皮细胞和基质细胞出现于子宫肌层中，子宫呈弥漫性增大。子宫内膜异位症（内异症）是指有活性的子宫内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，分为卵巢型内异症、腹膜内异症、深部浸润型内异症（DIE）及其他部位内异症。来自意大利佛罗伦萨大学的Felice Petraglia教授讲解了子宫腺肌病、内异症及其对偶发和复发流产的影响。

子宫腺肌病相关不孕症是由子宫收缩力异常、子宫肌层纤维化异常和子宫内膜种植因子表达异常引起的。子宫腺肌病患者行IVF/ICSI后临床妊娠的可能性降低28%。且子宫腺肌病对IVF/ICSI结局有负面影响，如降低胚胎着床和临床妊娠的可能性，并增加早期流产的风险。研究表明，与无子宫腺肌病患者相比，子宫腺肌病患者的胚胎着床率、每个周期的临床妊娠率、每次胚胎移植的临床妊娠率、持续妊娠率及活产率均明显降低。

此外，子宫腺肌病与早期流产风险增加相关，而与母亲年龄和胚胎遗传状态无关。子宫腺肌病可通过滋养细胞侵袭改变、肌层收缩力增强、胎盘炎症、产前或产后出血等病理机制影响妊娠结局。子宫腺肌病与晚期流产、子痫前期、胎盘异常、早产等妊娠并发症风险增加有关。目前临床常用的子宫腺肌病管理策略包括手术、辅助生殖及药物治疗。

内异症与子宫腺肌病具有相似的发病机制，可导致痛经与不孕。内异症导致不孕的因素包括卵母细胞质量下降、子宫内膜炎症、压力、着床失败等。研究表明，与对照组相比，内异症组的自然流产率明显升高（2.8% vs. 1.5%）。重度内异症患者的活产率、临床妊娠率和平均回收卵母细胞数均较低。内异症也明显增加偶发流产，DIE患者的活产率亦明显降低。

最后，Petraglia教授解读了子宫腺肌病与复发流产2022指南。他强调，子宫腺肌病与复发流产率高相关，应进一步研究。复发流产的女性应进行二维超声检查以排除子宫腺肌病，磁共振成像（MRI）和超声是诊断子宫腺肌病的无创性检查，具有同等的准确性。目前指南尚无关于复发流产的子宫腺肌病患者的治疗信息。

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