携手雅培走进ESHRE 2022丨靳镭教授邀您一起关注卵巢低反应患者的促排卵方案选择

原创靳镭妇产科在线

欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会是生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一。2022年7月3日至6日，第38届ESHRE年会在意大利米兰隆重召开，同时进行线上直播。本届年会为期4天，围绕生殖医学领域内的最新研究成果、争议及未来发展方向设置了上百场学术讲座，为全世界同行提供了解领域内前沿研究和互动交流的平台。

妇产科在线携手雅培（Abbott）邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科系副主任、生殖医学中心主任靳镭教授针对ESHRE 2022年会上的精华学术内容进行总结分享，帮助各位同道通过专家的视角在第一时间掌握领域内的学术热点与最新进展。

专题讲座

7月4日，在“优化获卵数”的专题讲座中，英国学者汇总分析了近年来的临床数据，对如何确定辅助生殖治疗（ART）中促性腺激素（Gn）的最佳剂量问题进行了报告。

Ying Cheong教授：ART中最佳促性腺激素剂量

在体外受精（IVF）治疗过程中，医患共同的最终目标是获得一个健康的宝宝。在治疗过程中该如何降低风险和减少并发症，是医生在临床工作中需要解决的问题。随着临床研究的不断进展，卵巢刺激的方案多种多样，在临床实践中医生应该使用多大剂量的促性腺激素才合适？在7月4日的一场专题讲座上，自英国南安普敦大学医院的Ying Cheong教授概述了不同卵巢反应患者ART中Gn的最佳剂量选择。

给予越大剂量的促卵泡激素（FSH）会获得更多的卵子吗？越来越多的相关研究证实并非如此。对2004年至2012年之间650637例新鲜IVF周期的研究显示，FSH高剂量与较低的卵母细胞数量相关。在卵巢低反应人群中，当每日Gn剂量超过300 IU时，卵母细胞数量不太可能增加。在卵巢正常反应人群中，分析了10项研究中的1952个IVF周期，比较FSH剂量100 IU和200 IU，以及150 IU和200 IU甚至大于200 IU剂量。研究者得出结论，FSH剂量越低，获得的卵母细胞数量越少。

Ying Cheong教授认为，如果以妊娠率作为主要终点的话，建议卵巢低反应人群中最佳Gn剂量在150~300 IU之间。针对卵巢正常反应人群，2011年发表的10项研究得出结论，不管采用低剂量还是高剂量FSH，其临床妊娠率相当；同时发现在100 IU剂量组中，获得的冷冻胚胎数量较少；而比较150 IU与200~250 IU剂量组，其冷冻胚胎数量相当。因此建议在卵巢正常反应人群中，最佳的Gn剂量在150~300 IU之间。而对于卵巢高反应人群，为了降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险，需要降低剂量，因此建议在卵巢高反应人群中，最佳的Gn剂量在100~150 IU之间。

卵巢储备功能检测（ORT）是一种相当好的鉴别卵巢反应的方法。基于ORT，是否应该提倡FSH剂量个性化？与FSH标准剂量相比，根据ORT得出的FSH剂量不太可能对活产率产生影响。在卵巢高反应人群中，根据ORT得出的FSH剂量可降低周期取消率。因此，个性化的FSH剂量可以降低OHSS风险，以及降低周期取消率，减低FSH剂量。

最后，Ying Cheong教授提出，需要收集患者特征以及临床和实验室数据，为患者量身定制个体化治疗方案。在IVF治疗过程中，结合卵巢储备反应，对每位患者进行精细的个体化治疗。

最新研究

临床中应用的促排卵方案多种多样，新理念新方案也在不断出现。7月4日，在“双重刺激新证据”的专题报告中，多位研究者分享了其团队开展的临床研究的最新成果。

Aly Hussein教授：在高孕激素状态下促排卵，卵巢低反应患者采用黄体期刺激比卵泡期刺激更有效吗？

在IVF患者中，卵巢低反应人群占9%~24%，这意味着大约四分之一的患者存在潜在的不良结局，这些患者的治疗成了临床工作中面临的挑战。根据卵泡发育波理论，在排卵期间可以监测到两波或三波卵泡发育，启动两个连续的卵巢刺激方案可以在卵泡期和随后的黄体期，这是在相对较短的时间内增加卵母细胞和胚胎数量的有效方法。目前研究证实，卵泡期刺激和黄体期刺激可以获得相似数量的整倍体胚胎。此外，越来越多的证据表明，孕激素是抑制LH峰的一种可靠方法。

这是一项在埃及亚历山大大学El Shatby妇产医院和麦地那生育中心进行的随机对照试验（RCT），招募了博洛尼亚标准定义的卵巢低反应的90例不孕女性。2020年9月至2021年9月期间，各有45例患者随机纳入高孕激素状态下双重刺激方案组、两个周期内给予灵活GnRH拮抗剂方案组。其中有7例患者因违反方案、失访和自行停药而排除。

结果发现，当比较卵泡期和黄体期刺激时，黄体期刺激获得的MII卵母细胞数量（中位数4）显著高于卵泡期（中位数2）（P＜0.01）。黄体期刺激获得的胚胎数量（中位数3）明显高于卵泡期（中位数1）（P<0.01）。研究者还发现，Gn的总剂量在黄体期刺激方案中（3600 IU）比卵泡期（3000 IU）多，差异同样具有统计学意义（P＜0.01）。另外，黄体期刺激天数（中位12天）长于卵泡期刺激天数（中位10天，P＜0.01）。

研究者得出结论，在卵巢低反应者高孕激素状态下的双重刺激方案中，黄体期刺激比卵泡期刺激更有效。高孕激素状态下双重刺激与两次灵活GnRH拮抗剂方案相比，获得的MII卵母细胞数量相当。高孕激素状态下双重刺激推荐作为卵巢低反应人群的治疗方式，并且推荐在ICSI超促排卵过程中应用地屈孕酮作为抑制垂体的药物。

未来需要进一步研究来比较高孕激素状态下黄体期和卵泡期刺激后的整倍体胚胎数，并且需要更多的研究来进一步比较活产率的可能差异。

L. Boudry教授：连续给予FSH的双重刺激是否增加卵巢低反应患者中MII卵母细胞总数？

在临床实践中，在同一周期中结合两种刺激在获得卵母细胞数量方面似乎有优势，同时不影响胚胎质量或整倍体状态。通常，这种所谓的双重刺激方法是在两次连续刺激之间停止FSH给药约5天。双重不间断卵巢刺激的作用尚未得到研究。来自比利时布鲁塞尔大学生殖医学中心的L. Boudry教授在会议上探讨了在常规卵巢刺激和双重不间断刺激中MII卵母细胞数量是否增加的问题。

Boudry教授团队开展了一项设计优越的开放标签RCT。在2020年10月至2021年9月期间，纳入了70例患者，其中48例患者随机分组，46例完成了研究。纳入条件为AMH≤1.5 ng/mL、AFC≤6或先前刺激后获得≤5个卵母细胞的25~40岁女性。仅在扳机日卵泡数达到9~11个的情况下随机分组。对照组中患者仅接受一轮卵巢刺激和取卵，研究组则进行两轮不间断的卵巢刺激和两轮取卵。

主要研究结果如下图所示。对照组和研究组完成第2次取卵后卵丘-卵母细胞复合体（COC）和MII卵母细胞的累计数量相似（5.3±2.7 vs. 5.3±3.1，P=0.91；4.1±2.5 vs. 4.3±2.7，P=0.82）。同样，第3天优质胚胎的数量相当（3.0±2.0 vs. 2.7±2.0，P=0.63）。

两组第1次刺激的基础FSH、FSH总量和排卵前卵泡数量没有显著差异。第1次取卵后，对照组（HCG扳机）的COC和MII卵母细胞平均数量显著高于研究组（GnRH激动剂扳机）（5.3 vs. 3.3，P=0.004；4.1 vs. 2.9，P=0.05）。同样，对照组中第3天优质胚胎的数量比研究组明显更高（3.0 vs. 1.9，P=0.02）。

研究者得出结论，连续FSH给药的双重刺激在获得MII卵母细胞数量方面并不优于常规刺激。此外，需要更大的样本量验证双重刺激方案对妊娠率的影响。由于以前的RCTs表明卵巢正常反应和高反应者人群使用HCG和GnRH激动剂触发后的结局相似，而该研究观察到卵巢低反应人群使用GnRH激动剂扳机后卵母细胞质量欠佳，需要进一步证据支持。

N Massin教授：比较卵巢低反应患者进行相同周期双重卵巢刺激与两种常规卵巢刺激

最新的研究表明，即使在前次的卵泡期刺激下，在黄体期可以获得具有同等质量的卵母细胞。在卵巢刺激期间，较小的卵泡得以招募和致敏，可能会增加第2次刺激时可用的卵泡选择。在卵巢低反应人群中，这种潜能可能具有很大的益处，因为与两次常规刺激相比，同一周期中的两次刺激可以提供更多数量的卵母细胞。然而，这些数据需要通过RCTs来证实。

来自法国的N Massin教授报告了其团队开展的一项RCT，探讨了卵巢低反应人群在同一周期中进行双重卵巢刺激的累计获卵数，并与两个连续的GnRH拮抗剂周期予以比较。

2018年9月至2021年3月期间，根据博洛尼亚标准（AFC≤5和/或AMH≤1.2 ng/ml和上次IVF获卵数≤3个），随机分组了88例卵巢低反应女性，其中双重卵巢刺激组（D）、常规刺激组（C）各44例。除D组的黄体期刺激外，均使用HMG 300 IU/d与GnRH拮抗剂方案。主要研究终点是累计获卵数。

主要研究结果如下。D组和C组卵巢刺激获得的累计卵母细胞平均数量无统计学差异，分别为5.0和4.6（P=0.56）。D组和C组累计的成熟卵母细胞平均数量亦无统计学差异，D组为3.8，C组为3.1（P=0.29）。D组移植的平均胚胎数量（0.9±1.1）明显少于C组（1.5±1.1，P<0.03），但其胚胎移植率低于C组（53.8% vs. 78.0%，P<0.02）。D组和C组的胚胎着床率无统计学差异，分别为36.6%和40.8%（P=0.32）；两组的累计活产率亦无统计学差异，分别为17.9%和31.7%（P=0.09）。