携手雅培走进ASPIRE 2022丨赵淑云教授与您一起分享反复移植失败与流产的前沿观点

专题讲座：反复移植失败

4月29日上午，在反复移植失败的专题讲座上，包括上海交通大学医学院附属仁济医院生殖中心孙贇教授在内的多位知名专家就提高反复移植失败（RIF）患者的子宫内膜容受性、泼尼松用于RIF患者的随机对照试验（RCT），以及RIF中的行为准则等主题进行了精彩的学术报告。

来自印度班加罗尔的Madhuri Patil教授为大家分享了如何提高RIF患者子宫内膜容受性的最新进展。

至于提高子宫内膜容受性的方法，可分成三个阶段来提高。第一个阶段在进入体外受精（IVF）周期之前，若患者有慢性子宫内膜炎，需用药物治疗。最近的两项荟萃分析支持将抗生素治疗作为改善RIF女性生殖结局的方法。研究证明，只有在证实慢性子宫内膜炎的情况下，RIF患者采用抗炎治疗才有可能改善IVF结局。另外，健康的生活方式很重要，吸烟、喝酒、肥胖均可对子宫内膜容受性产生不良影响。

第二个阶段在IVF周期内， 给予300 μg/ml剂量的G-CSF，在HCG触发前6~12小时注射，并在取卵日（OPU）当天重复注射，调节Th2细胞免疫力，有助于促进母胎免疫耐受。10项RCTs的结果提示其对生殖系统有较弱的积极作用。另外，自体外周血-富含血小板的血浆（PRP），作为丰富的生长因子来源，是一种有效的再生和抗炎制剂，有研究显示可以显著改善ART治疗的效果。

第三个阶段是取卵后，胚胎移植前使用阿托西班。阿托西班是一种选择性催产素受体拮抗剂，可以使催产素介导的前列腺素F2a分泌减少，从而抑制子宫收缩。荟萃分析发现其对临床妊娠率（CPR）的改善较弱，对活产率（LBR）无影响；前瞻性研究结果则提示其对RIF患者的生殖结局有明显的改善作用；4项RCTs报告称其对生殖结局无明显影响。

鉴于目前学术界对RIF的定义并不一致，故建议采用多学科的方法管理RIF患者。经验性疗法只要有可能，就应该考虑开展严谨的临床试验。在缺乏确切证据的情况下，不应将各种治疗方式纳入常规的临床实践中。未来需要开展恰当设计的临床试验来明确哪种疗法对RIF患者有治疗益处。另外，在临床工作中，应告知患者使用某种疗法的潜在益处和风险。

不孕不育是一个全球性问题，影响到8%~15%的育龄夫妇。RIF影响着全球10%~15%的接受ART治疗的患者，给临床医生带来巨大挑战，同时也给患者带来深深的挫败感。RIF的原因中，2/3涉及子宫内膜容受性，1/3与胚胎质量密切相关。目前虽然已经提出了许多干预措施，但只有少数是基于研究证据的。胚胎植入前行基因检测、宫腔镜检查及子宫内膜搔刮等这些方法是有争议的。

上海交通大学医学院附属仁济医院生殖中心孙贇教授在会议上为大家介绍了泼尼松治疗RIF患者的一项双盲、多中心、随机、安慰剂对照试验的研究方案。

众所周知，泼尼松是一种常用的免疫调节剂，能对自身免疫性疾病患者的治疗和早期妊娠的建立产生一系列的积极作用。糖皮质激素促进滋养细胞增殖和分化，促进基质细胞蜕膜化，改善IVF患者和复发性流产（RSA）患者的宫内环境，但同时也可能影响胎盘血管的发育，导致子宫胎盘血流不足，使得胎儿宫内发育迟缓（DOHaD假说）。目前针对泼尼松改善RIF女性妊娠结局的临床研究证据有限，多是一些小规模或非随机试验，或者是联合治疗方案，有些研究甚至得出矛盾的结果。

基于这样的现实，当前迫切需要基于证据的临床研究，需要开展设计良好的RCT，以证明泼尼松是否能改善RIF女性的妊娠结局。因此，孙贇教授团队设计了一项多中心、前瞻性、随机、双盲、泼尼松与安慰剂对照的临床试验，来评估泼尼松是否可以提高RIF患者的活产率。观察评估的指标和时间点如下，胚胎移植后12~15天β-hCG≥10 mIU/ml为生化妊娠，胚胎移植后35天检查发现宫腔内有孕囊则为临床妊娠；在妊娠12周观察早孕期妊娠并发症，在妊娠28周观察中孕期妊娠并发症，在妊娠37周观察晚孕期妊娠并发症；分娩时登记分娩信息和新生儿信息，分娩后6周观察母亲或婴儿的并发症。

该研究的结果将为泼尼松对RIF女性妊娠结局的影响提供证据。如果得出的结果有统计学意义，那将有非常重大的临床价值，因为泼尼松不仅价格便宜，而且使用方便，采用这种简单的方法就可以改善妊娠结局。如果结果没有统计学意义，也同样非常重要，因为可以防止过度用药。这项研究的结果的公布，相信将为临床实践带来巨大改变。

来自印度尼西亚的Kanadi Sumapradja教授在讲座中回顾了加拿大泌尿生殖协会关于RIF临床实践指南和英国不孕不育协会关于RIF的政策与实践指南，为大家分享了RIF中的行为准则和注意事项。

两篇指南推荐对患有RIF的夫妇提供核型检测，而不应把精子DNA碎片率纳入常规检查。对于超声检查正常的RIF患者，不建议常规行宫腔镜检查。在RIF患者中不应常规行慢性子宫内膜炎筛查。若是对RIF患者行子宫内膜容受性检测，仅限于在研究背景下。对RIF患者行血清学或子宫内膜免疫检测也应限于研究背景下。不推荐在RIF患者中进行遗传性或获得性血栓检测。

指南指出，目前没有足够的数据来支持或反对胚胎植入前非整倍体检测（PGT-A）在RIF患者中的应用。在RIF患者经验性使用低分子量肝素（LMWH）仅限于研究背景下，阿司匹林也不应该在RIF患者中常规使用。若在RIF患者中使用免疫疗法、丙种球蛋白、糖皮质激素和G-CSF，应仅限于研究领域。

指南中还明确了诊断RIF的注意事项，在胚胎方面，可以做染色体核型、精子DNA碎片率、精子非整倍体检查，而不是双亲“地毯式”检测。在母体方面，应该行子宫超声检查、子宫内膜容受性、母体免疫学和母体内分泌检查，不推荐常规行宫腔镜检查、慢性子宫内膜炎及母体血栓性疾病检查。

至于RIF干预措施的注意事项，在胚胎方面，应该做囊胚移植，而不是评估胚胎质量或者行PGT检查。在母体方面，建议做子宫内膜息肉、粘膜下子宫肌瘤及子宫纵膈治疗，以及输卵管积水、母体免疫治疗及母体内分泌治疗等，不常规使用阿司匹林等经验性治疗。

专题讲座：妊娠与生育，聚焦生活质量

4月29日下午，在名为“妊娠与生育：聚焦生活质量”的专题研讨会上，包括世界复发性流产大会（WCRPL）主席Asher Bashiri教授在内的两位著名专家从不同的角度强调了准备辅助生殖治疗时应重视患者的生活质量，以及影响流产的多种因素。

来自比利时Ziekenhuis大学的Shari Mackens教授为大家带来了准备辅助生殖治疗中如何提高患者生活质量的报告。与2009-2012年间相比，虽然2014-2017年间的累积活产率提高，但同时周期取消率仍然较高，主要不是因为经济原因而取消，而且只有9.5%的患者转向其他生育门诊。如何降低周期取消率，最大程度地改善ART治疗期间患者的生活质量成为了亟需解决的重要问题。

如何降低周期取消率？可以选择较温和的卵巢刺激方案，减轻卵巢刺激的负荷，对患者更加友好，同时成本较低，例如选择PPOS方案来促排卵。PPOS方案，即卵泡期高孕激素状态下促排卵方案，联合使用孕激素与外源性促性腺激素，抑制在卵泡期过早出现LH峰。孕激素可以选用微粒化阴道黄体酮100 mg bid、醋酸甲羟孕酮10 mg/d、地屈孕酮20 mg/d、地索孕酮75 μg/d，于月经第2日开始促排卵，并于月经第7日开始口服地屈孕酮20 mg/d直到扳机日。 

如何优化冷冻胚胎移植（FET）周期？2020年一项比较自然周期与经HCG扳机的改良自然周期的RCT研究结果发现，自然周期患者的临床妊娠率较改良自然周期人群高，但差异无统计学意义。也许以后需要更大样本量的更多研究来确定最佳FET周期的准备方案。

如何选择方便患者的黄体支持治疗？首选口服方式的黄体支持治疗，理由是口服药物不痛苦，无需注射，易于管理，并且没有刺激性和侵入性，文化上也更容易接受，患者感觉更舒适，依从性更好，成本效益更高。至于选择哪种口服孕酮药物，首选地屈孕酮，其生物利用度更高，用药剂量更低。从生物利用度来看，与黄体酮制剂相比，地屈孕酮的生物利用度是微粒化黄体酮的3.5倍，是口服黄体酮的5.6倍；从剂量来看，地屈孕酮的日剂量比微粒化阴道黄体酮胶囊的日剂量低20倍，剂量换算大致为地屈孕酮30 mg相当于阴道用黄体酮90 mg，相当于微粒化黄体酮600 mg。

Mackens教授总结认为，在ART治疗期间，降低周期取消率很重要，并且需要在治疗期间提高患者的生活质量，减轻卵巢刺激负荷，减少注射次数，缩短医院就诊时间，黄体支持治疗首选口服方式已经成为一线治疗方法。

随着孕妇年龄增大，流产率逐渐升高。例如有数据显示，孕妇年龄在20~24岁时流产率为9%，25~29岁孕妇的流产率为11%，30~34岁孕妇的流产率达15%，35~39岁孕妇的流产率升高至25%，40~44岁时流产率高达51%，45岁以上孕妇的流产率更是达到了75%。如何才能降低流产风险？这是医学界一直非常关注的一大难题。

世界复发性流产大会（WCRPL）主席、以色列Soroka大学医学中心Asher Bashiri教授通过分享一例具体的病例来阐述流产的风险及其治疗方法。案例中的孕妇存在高龄、肥胖、空腹高血糖、长时间办公室工作、经常感到疲劳等问题。

怎样才能降低肥胖症和糖尿病风险？虽然还需要更多的研究来证实，但临床医生和研究人员普遍认为，肥胖症患者可以通过运动和饮食来减轻体重，同时补充抗氧化剂。

如何改变甲状腺疾病引起的流产风险？使用左旋甲状腺素治疗的亚临床甲状腺功能减退症（SCH）的女性，与未接受治疗的SCH女性相比，其流产率明显降低。研究还表明，即使在甲状腺功能正常的情况下，使用左旋甲状腺素治疗对患有自身免疫性甲状腺疾病（TAI）的女性也有好处。

此外，长时间办公室工作，容易缺乏维生素D。有数据显示，维生素D不足与第一胎流产风险增加有关。早期自然流产孕妇的血清维生素D水平低于正常水平，复发性流产女性的25-羟维生素D表达减少。如何才能降低维生素D不足相关的流产风险？目前的研究表明，通过补充维生素D和适当的饮食来预防维生素D缺乏，可能会降低流产的风险。

另外，Bashiri教授特别强调对患者温柔地呵护可以改善妊娠结局。有很好的证据表明，对患有特发性复发性流产的夫妇进行“温柔关爱”可以改善妊娠结果。心理支持与温柔关爱非常重要，鼓励夫妇继续妊娠直到获得活产。 

Bashiri教授总结称，临床医生可以通过一些方法来降低患者流产的风险，例如提早对患者进行风险教育、计划妊娠前积极咨询，推荐健康的生活方式，例如通过运动和恰当的饮食来减轻体重等。对于SCH患者，特别是患有TAI的女性，可以使用左旋甲状腺素治疗。另外，对于复发性流产的患者，需要注意预防维生素D不足。

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撰稿专家简介

赵淑云 教授

教授，主任医师，博士研究生导师，贵州医科大学附属医院生殖中心主任，国家辅助生殖技术管理专家。

北京大学博士毕业，师从国内著名生殖内分泌专家、北京大学第三医院乔杰院士。

现任中国医师协会生殖医学专委会委员、精准辅助生殖研究学组委员，中国医学保健国际交流促进会生殖医学分会常委，中华医学会生殖医学分会第六届委员，中国疾病预防控制中心妇幼保健中心委员，妇幼健康研究会生殖内分泌专业委员会委员，中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会辅助生殖机能学组成员，贵州省医学会生殖与遗传分会主任委员，贵州省医学会骨质疏松暨骨矿盐疾病学分会常委。

《中华生殖与避孕杂志》编委，《Human Reproduction Update中文版》编委；主持自然科学基金项目、国家科技支撑计划子课题及贵州省科技厅等多项课题，发表论文40余篇，其中10余篇论文被SCI收录。

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