携手雅培走进ASPIRE 2022丨郭艺红教授邀您一起关注子宫腺肌病与不孕症诊疗的最新进展

原创郭艺红妇产科在线

亚太地区生殖医学学会（Asia Pacific Initiative on Reproduction，ASPIRE）是一个致力于促进亚太地区生殖医学发展和进步的学术组织，ASPIRE年会已经成为亚太各国了解和分享生育与生殖医学的重要平台。2022年4月28日至5月1日，第十一届亚太地区生殖医学学术会议（ASPIRE 2022）以线上虚拟的形式召开。本届年会为期4天，内容丰富，形式多样，涵盖基础生殖科学、胚胎学和临床议题，深入剖析和探讨最前沿及目前的最佳实践，包括6场会前课程、1场Bruno Lunenfeld演讲、7场主题演讲和30场科学会议等。

妇产科在线携手雅培（Abbott）邀请到郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院常务副院长郭艺红教授，针对ASPIRE 2022年会上的重要讲题和学术精粹进行总结分享，帮助各位同道通过专家的视角在第一时间掌握领域内的最新进展。

专题讲座：子宫腺肌病与不孕症

近年来，由于诊断水平的不断提高，越来越多的不孕症患者在诊治过程中检查出患有子宫腺肌病，子宫腺肌病相关不孕症的诊疗日益受到重视。5月1日下午，在子宫腺肌病与不孕症的专题讲座中，三位亚太地区的知名学者就子宫腺肌病患者的子宫内膜容受性、子宫腺肌病对产科及助孕结局的影响、超声与宫腔镜在子宫腺肌病诊断和治疗中的作用等主题展开了系统阐述。

子宫腺肌病患者的子宫内膜容受性

来自日本的Yutaka Osuga教授以生动形象的图片和语言引发大家思考，子宫腺肌病与妊娠的关系到底是朋友还是敌人？他讲到，妊娠会显著增加血清孕酮水平，从而攻击子宫腺肌病病变，而子宫腺肌病可能会通过降低子宫内膜容受性来“先发制人”地阻止这种攻击。为了解释这一设想，Osuga教授列举了一系列临床数据，说明子宫腺肌病影响子宫内膜容受性的可能机制，并提出了相应的治疗方法。

截至目前发表的数据显示，在寻求辅助生殖技术（ART）治疗的女性中子宫腺肌病的发病率在7.5%~24.4%。针对子宫腺肌病是否会损害子宫内膜容受性这一问题，Osuga教授回顾了有关证据。一项近期发表的荟萃分析研究显示，未患和患有子宫腺肌病女性的临床妊娠率（CPR），不同的研究结果不同；但是把数据汇总在一起分析就会发现，似乎未患病女性的CPR更高。

另一项2021年发表的荟萃分析研究中，作者根据不同的控制性卵巢刺激（COS）方案进行了分层。结果显示，超长促性腺激素释放激素激动剂或改良超长降调方案中，子宫腺肌病对CPR没有影响；长效促性腺激素释放激素激动剂或混合方案中也是如此。相反的是，在短效促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂方案中，子宫腺肌病患者比未患病女性的CPR更低一些。因此，不同的COS方案会对子宫腺肌病患者的CPR产生影响。

另外两项研究分别显示，对比子宫腺肌病伴输卵管因素不孕或单纯输卵管性不孕患者，冷冻胚胎移植（FET）后胚胎种植率、CPR、多胎妊娠率没有差异；经阴道超声诊断的子宫腺肌病患者（AUB者除外），体外受精/卵胞浆内单精子显微注射（IVF/ICSI）新鲜周期的胚胎种植率没有受到损害。也就是说，在这样的特定条件下，子宫腺肌病对CPR并无影响。

还有一项研究则发现，子宫腺肌病的严重程度与CPR密切相关；根据超声特征计算所得的子宫腺肌病分数越高，妊娠的可能性就越低。

随后，Osuga教授针对子宫腺肌病患者子宫内膜容受性受损的机制，进行了解释说明。下图展示了子宫腺肌病患者子宫内膜容受性降低相关的畸变。

首先，子宫腺肌病病灶局部雌激素增多可导致子宫蠕动增强、组织损伤与修复（TIAR），可能会抑制胚胎种植。其次，也可能是更重要的原因，即基因相关的变化，例如子宫腺肌病患者子宫内膜单胺氧化酶（MAOA）表达降低，进而导致子宫内膜上皮细胞FOCO1表达；5-HT介导MAOA表达降低的效应；子宫腺肌病患者子宫内膜间质细胞（ESCS）蜕膜化反应降低；SCRIB下调抑制子宫内膜间质细胞FOXO1核保留。

此外，Osuga教授团队还开展了一项研究，提出子宫腺肌病是一种与KRAS突变相关的寡克隆性疾病，并对其机制进行了探讨。

关于子宫腺肌病患者子宫内膜容受性受损的治疗，有报道称，FET+GnRH-a预治疗、左炔诺孕酮宫内缓释系统预处理可能提高妊娠率。由于现有研究既包含自然妊娠又包含ART妊娠，因此关于子宫腺肌病患者手术治疗后生育力结局的准确数据仍待更多研究予以探索验证。

Osuga教授总结称，子宫腺肌病是否降低子宫内膜容受性取决于COS方案、胚胎移植方案、有无症状和超声特征等方面。子宫腺肌病患者子宫内膜中的许多分子上调或下调，可能与子宫内膜容受性降低有关。慢性子宫内膜炎也可能是子宫腺肌病患者子宫内膜容受性降低的原因之一。子宫腺肌病患者的子宫内膜上皮细胞KRAS突变可能通过降低孕酮受体来降低子宫内膜容受性。促性腺激素释放激素激动剂预处理后FET可恢复子宫内膜容受性，可能机制是改善移植后分子的基因表达。

子宫腺肌病对IVF和妊娠结局的影响

子宫腺肌病是指子宫肌层中存在子宫内膜样组织，常见于生育年龄后期（35~50岁），威胁到20%~50%的育龄女性，患者常同时并发子宫肌瘤（35%~55%）或子宫内膜异位症（6%~20%）的比例也较高。由于晚婚和影像学诊断的普及，与子宫腺肌病相关的不孕症或妊娠并发症逐渐增加。

来自日本鸟取大学医院的Tasuku Harada教授讲到，子宫腺肌病在过去被认为是多产女性的一种疾病，而不是不孕症，由于通过超声和MRI进行非手术诊断已经成为可能，越来越多的证据表明，子宫腺肌病也会影响年轻的未产妇，可能会损害她们的生育能力，也可能会对妊娠结局产生不利影响。Harada教授团队开展了一系列研究，探讨了子宫腺肌病对产科结局的影响、对IVF结局的影响，以及其分型对产科/IVF结局的影响。

子宫腺肌病对产科结局的影响

日本环境与儿童大队列研究（Harada T等，PLOS One，2016年/2019年）评估了子宫内膜异位症（内异症）和子宫腺肌病对不良妊娠结局的影响（排除ART的影响）。研究共纳入103099例受试者，排除多产者，保留单个妊娠者96655例，其中有内异症病史者3517例（3.6%），有子宫腺肌病病史者325例（0.3%）。有子宫腺肌病病史的患者寻求不孕治疗的比例更高，达到35.3%。产科并发症方面，子宫腺肌病相关的极早产、早产、胎膜早破、胎盘早剥和胎儿生长受限（FGR）风险较高。

为了消除ART治疗的影响，根据子宫腺肌病和受孕方式对3个亚组进行了逻辑回归分析，分别为非子宫腺肌病患者自然受孕组（A组）、非子宫腺肌病患者ART受孕组（B组）和子宫腺肌病患者自然受孕组（C组），自然受孕组包括促排卵或人工授精。分析发现，即使是在没有接受ART治疗的子宫腺肌病患者中，上述产科并发症的风险也更高。研究认为，排除ART治疗的影响，内异症和子宫腺肌病显著增加产科并发症的风险。

其原因可能是内异症会导致炎症状态、孕酮抵抗、自由基代谢等，从而引起子宫收缩力改变、异常蠕动、异常子宫结合带等，引起早产、胎膜早破等；子宫腺肌病还会破坏子宫肌层结构，导致胎盘低灌注，引发FGR或胎盘早剥等。

子宫腺肌病对IVF结局的影响

今年发表的一项荟萃分析调查了截止到2020年11月的22项研究，纳入7738例患者，其中9项研究涉及到5488例女性，包含838例子宫腺肌病患者和4649例非子宫腺肌病患者。结果显示，子宫腺肌病患者的活产率显著降低。此前一项纳入14项研究数据的荟萃分析显示，子宫腺肌病患者的CPR显著降低，流产风险增加。

还有一项荟萃分析调查显示，单用GnRH-a预处理并没有CPR获益，流产风险没有统计学差异；接受保守手术+GnRH-a联合治疗的患者活产率增加，流产风险没有差异。但这一分析仅纳入3项研究，结果有待进一步验证。

荟萃分析和最近的研究表明，子宫腺肌病患者的妊娠结局受到影响。有待数据的积累和随机对照试验数据得出结论。此外，FET+长期GnRH-a预处理可能得到更好的IVF结局，并且可能通过较低的促性腺激素剂量和较短的刺激持续时间获益。

子宫腺肌病分型及其对产科/IVF结局的影响

2012年AJOG提出将子宫腺肌病分为内生型、外生型、肌壁间型和其他类型。不同的亚型其发病机制不同，其中内生型与子宫内膜-肌层界面损伤密切相关，而外生型与内异症密切相关，肌壁间型可能是苗勒管化生。内生型患者的子宫结合带有改变，而外生型和肌壁间型患者的子宫结合带正常。

一项多中心回顾性队列研究将子宫腺肌病分为进展型、外生型和内生型。结果发现，进展型患者的流产率更高，活产率更低。研究还发现，子宫结合带改变会导致流产率大大增加，活产率大大降低。也就是说，子宫腺肌病不同分型患者的ART妊娠结局和产科并发症情况可能不同。

小结

子宫腺肌病显著增加了不良妊娠结局的发生率，如FGR和胎盘早剥等。子宫腺肌病患者的ART妊娠结局受到不良影响。子宫腺肌病不同亚型患者的妊娠结局和产科结局可能不同，其中可能有一些混杂因素，如年龄、不孕持续时间、刺激方案的类型、研究样本量、吸烟等，仍有待进一步的研究，包括根据统一成像标准诊断的大量病例样本。子宫腺肌病患者不良妊娠结局的分子机制有待揭示。

超声与宫腔镜在子宫腺肌病诊断和治疗中的作用