携手雅培走进ESHRE 2021丨张翠莲教授带您一起关注子宫内膜和黄体期支持前沿进展

专题研讨会

6月28日，在雅培支持的一场专题研讨会上，瑞士Jan I Olofsson教授担任研讨会主席，两位学者以满足患者黄体期支持和子宫内膜异位症治疗需求为主题，通过回顾一系列临床研究的证据，探讨了包括地屈孕酮在内的孕激素在黄体期支持治疗中的效果，以及子宫内膜异位症的治疗目的及方法等内容，为参会医生带给颇多启示。

Herman Tournaye教授：LOTUS研究项目及未来

黄体支持在辅助助孕治疗中至关重要。与安慰剂相比，黄体支持可提高89%的临床妊娠率和77%的持续妊娠率或活产率。天然孕酮提取自植物根茎，10吨山药根茎可提取3 kg孕酮。来自比利时布鲁塞尔生殖医学中心的Herman Tournaye教授将孕酮比喻成“莲花（Lotus）”，它们同来源于根茎植物，黄体支持就如“莲花”一般，出淤泥而不染，它们最初虽远离阳光，但终会仍会普照阳光，成为最灿烂的花朵。黄体酮微粒化过程可以形成细小颗粒，而光照暴露可以形成折叠的类固醇样孕酮结构，即地屈孕酮（去羟孕酮）。目前阴道微粒化黄体酮是黄体支持治疗的主要方案。

Herman教授及团队开展了一系列LOTUS研究项目，比较地屈孕酮与阴道微粒化黄体酮在黄体支持治疗中的作用。地屈孕酮的生物活性是阴道微粒化黄体酮胶囊的3~5倍，是其他口服孕酮的5~6倍，而每日30 mg（10 mg tid）地屈孕酮的使用剂量大大低于90 mg阴道微粒化黄体酮凝胶和600 mg阴道微粒化黄体酮胶囊。LOTUS研究项目中一项长达10年随访的全球网络调查发现，女性更倾向于使用口服给药的孕激素制剂。

2017年、2018年研究者分别进行了一项多中心双盲随机对照III期临床试验（LOTUS I）、一项开放性多中心随机对照III期临床试验（LOTUS II），比较了新鲜胚胎移植周期中地屈孕酮与阴道微粒化黄体酮在黄体支持治疗中的作用。结果发现，口服地屈孕酮组的临床妊娠率及活产率并不低于阴道微粒化黄体酮胶囊组（LOTUS I）或凝胶组（LOTUS II）。

将LOTUS I和LOTUS II的数据进行联合分析发现，地屈孕酮组的持续妊娠率（OR=1.32，95%CI 1.08~1.61）、活产率（OR=1.28，95%CI 1.04~1.57）显著高于阴道微粒化黄体酮组。项目中两组发生治疗相关紧急不良事件的风险相当，而且地屈孕酮组母体及子代的安全性与阴道微粒化黄体酮组无明显差异。

既往针对地屈孕酮在冷冻胚胎移植周期中应用的研究，同样认为两者的效果并无差异。LOTUS研究项目中地屈孕酮是否需要个体化方案给药，未来还需要进一步证实。

Svetlana Dubrovina教授：子宫内膜异位症性不孕

子宫内膜异位症（简称“内异症”）影响着全球近1.9亿女性，在15~49岁女性中的发病率约10%，50%的不孕症患者患有内异症且深受疼痛困扰。尽管如此，仍有60%的内异症患者未确诊。来自俄罗斯罗斯托夫州立医科大学罗斯托夫产科与儿科研究所的Svetlana Dubrovina教授为大家带来了内异症不孕的报告。

内异症是一种雌激素依赖性内分泌紊乱的慢性疾病，需要以最大限度的药物治疗及避免手术治疗为目标的终生管理计划，治疗需要抑制雌激素活性、放大孕酮效应及抗炎症。药物治疗应以减轻内异症引起的疼痛及其他症状为目的。在内异症患者的管理指南中包括了口服激素避孕药、GnRH拮抗剂、孕酮及手术治疗，各有利弊。然而，现实是，内异症不孕患者往往接受很多对备孕不利的无效治疗，且副作用较多，包括体重增加、情绪波动等。

内异症患者往往需要根据其年龄、生育需求及临床表现制定个体化治疗方案。对于备孕的患者，地屈孕酮治疗是较为理想的，其可以减少内异症相关转录因子及生长因子的表达，从而抑制内异症的发生发展。俄罗斯的内异症患者管理指南将孕激素作为一线治疗药物，GnRH激动剂和拮抗剂作为二线用药。

研究发现，治疗剂量下的地屈孕酮并不抑制患者的卵巢功能。地屈孕酮可将内异症患者的妊娠率从26%提升到50%，地屈孕酮联合手术治疗12个月内能明显改善妊娠结局。2019年的一项多中心大样本研究探讨了地屈孕酮治疗腹腔镜确诊的内异症患者的临床疗效，共纳入350例18~45岁内异症伴盆腔疼痛的患者。结果显示，地屈孕酮的延长周期方案和持续治疗方案均有显著的治疗作用，疗效相当，可以改善痛经症状，提高性生活幸福指数，减少止痛药服用天数，改善健康相关生活质量指数，同时具有良好的耐受性。

Dubrovina教授总结称，在内异症患者的治疗中，应以减轻疼痛及其他症状为目的，尽量避免对生育的影响。地屈孕酮对排卵无抑制，但可抑制内异症病变的发展，改善慢性盆腔疼痛及严重痛经，减少止痛药需要量，显著提高生活质量，且用药安全性高，目前无严重不良反应的报道。

特邀讲座

Caroline Gargett教授：子宫内膜的不良细胞

7月1日，在题为“子宫内膜21世纪观点”特邀讲座上，来自澳大利亚莫纳什大学妇产科的Caroline Gargett教授以幽默风趣的语言为大家带来了一场别开生面的报告，阐述了子宫内膜中“顽皮”细胞的不良行为。

Gargett教授介绍，干细胞/祖细胞是子宫内膜的“顽皮（naughty）”细胞。Naughty有很多含义，如调皮、不听话、不守纪律、任性等等，这些含义都代表着不成熟。Gargett教授使用这个词来形容长期以来与科学家躲猫猫、隐藏在子宫内膜中的罕见干细胞/祖细胞群。

尽管这些不成熟的细胞十分罕见，但它们有能力生长并分化成为子宫内膜的功能细胞。正是通过克隆形成，“任性”的人子宫内膜上皮祖细胞（eEPC）和间充质干细胞（eMSC）暴露了自己的特点。它们自己就能建立细胞克隆，产生完全相同的复制品，确保自己的连续性，这让成熟的同类细胞感到“十分懊恼”。为了驯服这些细胞，确定它们的身份和位置，Gargett教授团队进行了相关研究来寻找特定的标记物。

针对eEPC，他们采用基因分析法来寻找表面标记物，发现未成熟的子宫内膜上皮祖细胞利用其表达的特异性标记物发挥作用。N-cadherin是一种上皮-间充质转化标记物，克隆形成的eEPC大多显示N-cadherin阳性。基因分析发现，它们隐藏在子宫内膜基底腺体的底部。类似地，基底上皮祖细胞还会从成熟的中性粒细胞和分化的人类多能干细胞中非法盗取SSEA-1标记物。这些基底上皮祖细胞总是位于N-cadherin细胞的近端，Gargett教授团队利用这一特点构建了可能的上皮细胞分布体系。

eMSCs的特性也通过特异性标记物的发现而得以确定，但eMSCs仍会在人类子宫内膜中“玩游戏”，有时是周细胞（CD140b和CD146双阳性细胞），有时是血管周围细胞（SUSD2+），有时是血管外膜细胞（CD34+）。

成熟的子宫内膜间质细胞后代也很顽皮，经常假装成eMSC，特别是当脱落到经血中时，十分容易混淆，难以区分。此外，它们还表达与eMSC相同的表面标记物，eMSC进行反击，声称具有免疫调节特性，但无济于事，因为这些成熟后代同样具有这样的特性。但eMSC确实有其独特之处，即它们是克隆形成的，可以在体内重组基质，表达CD146和SUSD2标记物。它们还具有促血管生成、抗炎症的特性和自成一体的基因谱系。

那么，这些顽皮细胞的不良行为会引起什么问题？Garget教授介绍了其团队的研究。通过对CFU、SUSD2、N-cadherin等相关标记物的检测，发现干细胞/祖细胞可能逃离子宫内膜，导致子宫内膜异位症。它们也可能变得任性和不守规矩，侵入子宫肌层，形成子宫腺肌病。一些顽皮的上皮祖细胞甚至不顾一切地突变，成为癌症干细胞并导致子宫内膜癌。它们也可能因为不服从雌激素信号的指示而出现功能紊乱，无法增殖，导致子宫内膜变薄。他们还可能跑丢或完全迷失自我，从而导致Asherman综合征。总而言之，子宫内膜干细胞/祖细胞可谓行为不良的“顽皮”细胞，在妇科疾病中发挥着潜在作用。

最新研究

Louise Svenstrup博士：IVF中hCG剂量是否影响黄体期内源性黄体酮水平？

黄体支持在辅助助孕治疗中必不可少。促排卵用的人绒毛膜促性腺激素（hCG）可以诱导卵母细胞最终成熟，促进黄体形成和孕激素产生，相当于早期的黄体支持。hCG剂量与黄体期内源性黄体酮（P4）产生之间是否相关，目前尚无研究数据。针对这一问题，丹麦欧登塞大学医院的Louise Svenstrup博士介绍了其中心开展的一项四臂随机对照研究，探讨hCG剂量对IVF患者P4水平的影响。

2015年1月至2019年9月，共计入选127例IVF患者。卵泡数量≤11个、直径≥12 mm的患者接受随机分组，组1、组2和组3患者分别接受5000 IU、6500 IU、10000 IU剂量的hCG，同时为了区别内源性P4和外源性P4，三组均使用17α-羟孕酮进行黄体期支持。组4（对照组）采用6500 IU剂量的hCG和标准黄体期支持治疗。从超声检查最后一天开始到取卵日（OPU）+14天，共抽取8份血样。

共计94例患者完成研究，除内源性黄体生成素（LH）水平和周期长度外，各组的其他基线指标相似。总体来看，四组在卵巢刺激、卵泡数、成熟卵母细胞数和实验室数据方面没有显著差异。

在扳机日，获得中位8.5个卵泡（直径≥12 mm），中位获卵6.6个。四组间P4结果的比较如下图所示。四组的P4水平在OPU+8日（P<0.001）、OPU+10日（P<0.001）和OPU+14日（P<0.001）均观察到明显差异，还观察到P4水平与hCG剂量呈正相关。此外，围种植期P4水平较高与卵泡数及妊娠相关。

该研究的局限性包括以下几点：非盲法设计，样本量较少，尿hCG和重组hCG药代动力学不同，以及P4水平受昼夜节律影响等。

该研究首次探讨了IVF患者使用的hCG剂量与内源性P4水平之间的关系。结果表明，在IVF患者中，增加hCG剂量可以显著提高黄体期内源性P4水平。个体化的hCG剂量可能是确保黄体中期最佳P4水平的关键。

专家简介

张翠莲 教授

张翠莲，教授，博士生导师，二级主任医师，河南省人民医院生殖医学中心主任，河南省生殖医院常务副院长，国务院政府特殊津贴专家，中原千人计划（中原名医），中华医学会生殖医学分会委员及临床学组委员，中国医师协会生殖医学专业委员会常务委员，河南省医师协会生殖医学分会会长，河南省医学会生殖医学分会副主任委员，《中华生殖与避孕杂志》等多个杂志编委，发表学术论文100余篇；主持国家自然科学基金两项，获得河南省科学技术进步二等奖3项。