1 女性性早熟的定义与发病率
1 女性性早熟定义
诊断性早熟的首要标准是第 二性征出现的年龄。女孩在 8 岁前出现第二性征的 发育如乳房增大等称为性早熟(precocious puberty， PP)。第二性征的过早发育是由于幼、少年期的体内 性激素异常升高达到青春期水平，导致乳房、阴唇等 性器官成年化。 1. 2 性早熟的发病率 平均发病率为 1/5000 ～ 1/10000。真性性早熟的女孩发病率远高于男孩(约 10 ∶ 1)，80%～90%的女孩真性性早熟为特发性，而男孩则 50%～80%以上是中枢神经系器质性病变所致， 需做 MＲI 检查以排查病因。
2 性早熟的分类及病因
2. 1 性早熟的分类
根据发病时是否伴有下丘脑－垂 体－性腺轴发动，性早熟分为真性性早熟(中枢性性早熟， CPP)和假性性早熟(外周性性早熟)。真性性早熟的起 因包括:中枢神经系统器质性病变、外周性性早熟转化而 来、不明原因的特发性 CPP(idiopathic CPP，ICPP)和 不完全性 CPP。假性性早熟按提早出现的第二性征 特征可分为同性性早熟(第二性征与原性别相同)和 异性性早熟(第二性征与原性别相反)。 2. 2 性早熟的病因辨识 在辨析性早熟病因时，首 先要了解患儿的性发育史，按询问临床证据、检查血 清学证据、分析影像学证据的三大原则循迹而行查找 病因并明确性早熟分型。
2. 2. 1 临床证据
仔细向家长和患孩询问发病病史 和临床表现，进行规范的全面查体。女性青春期发育 通常于 10～12 岁开始，分 4 个阶段:乳房初现、肾上腺 功能/阴毛初现、生长突然增快及月经初潮。临床上 通常采用 Tanner 分期评估青春期性发育的程度。在 性早熟的临床诊断过程中，除注意性发育开始的年 龄，还应重视性发育的进程速度。 外源性性早熟者如果经病史询问确实有明确的 外源性性激素摄入史，是由于摄入外源性雌激素引起 性早熟的，一些非必需检查可以不做。
2. 2. 2 血清学证据
主要是内分泌学的各项检查。 ①基础生殖激素测定:CPP 和外周性性早熟的本质区 别在于下丘脑－垂体－性腺轴功能是否启动。促黄体 生成激素(LH)基础值有筛查意义，如 LH＜0. 1 U/L 提 示未有中枢性青春发动，LH＞3. 0～5. 0 U/L 可肯定已 有中枢性青春发动。如 LH 基础值不能确诊时需进行 激发试验。②促性腺激素释放激素(GnＲH)激发试 验:激发峰值 LH＞3. 3 ～ 5. 0 U/L 是判断真性发育界 点，同时 LH/卵泡刺激素(FSH)比值＞0. 6 时可诊断为 CPP。FSH 的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床 意义。不能单一依据 GnＲH 激发试验结果进行诊断， 因为临床上往往存在多种影响因素。如激发峰值以 FSH 升高为主，LH/FSH 比值低下，结合临床可能是单 纯性乳房早发育或 CPP 的早期，后者需定期随访，必 要时重复检查。GnＲH 激发试验药物不推荐常规应用 GnＲH 类似物(GnＲH-a)。③其他:β 人绒毛膜促性腺 激素(β-HCG)和甲胎蛋白(AFP)是诊断分泌 HCG 的 生殖细胞瘤的重要线索;雌激素和睾酮水平升高有辅 助诊断意义。
2. 2. 3 影像学证据
①拟诊为 CPP 者需做脑 CT 或MＲI 检查(重点检查鞍区)，年龄越小，影像学异常的 可能性越大， 6 岁以下发病的性早熟女孩中枢神经系 统异常比例为 20%。性发育迅速或有其他中枢病变 表现者也需做头颅影像学检查。
②外周性性早熟按需 做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查以查找病 因。B 超检查宜选择经直肠或会阴超声，如单侧卵巢容 积(长×宽×厚×0. 5233)≥3 cm3，见多个直径≥4 mm 的 卵泡，提示卵巢已进入青春发育状态。但是 CPP 诊断 不能以单一 B 超检查阳性结果作为依据。③骨龄:骨 龄超过年龄 1 年或以上可视为发育提前。骨龄对预测 成年的身高是重要依据，可用以判断成熟程度的快慢以 及治疗性早熟的疗效和预后。
2. 2. 4 继发的 CPP
确立 CPP 诊断后，还应注意排 除是否继发于先天性甲状腺功能低下症、先天性肾上 腺皮质增生症等其他内分泌腺疾病。长期未经治疗 的严重先天性甲状腺功能减低症可致垂体反应性增 生，在头颅 MＲI 检查时发现垂体增大而误诊为肿瘤。
2. 2. 5 CPP 的遗传学因素
性早熟相关的遗传学因 素研究较少，有资料显示，27．5%的 CPP 呈现家族聚 集现象，表现为常染色体的不完全显性遗传。
2. 3 女孩假性性早熟病因
2. 3. 1 同性性早熟(第二性征为女性)
常见有遗传 性卵巢功能异常如 McCune-Albright 综合征，卵巢良性 占位病变如卵巢单纯囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿 瘤或卵巢肿瘤、异位分泌 HCG 的肿瘤以及外源性雌激 素摄入等。
2. 3. 2 异性性早熟(第二性征类同男性)
见于先天 性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤 或卵巢肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。
2. 3. 3 假性性早熟的血清学检查特点
患者促性腺激 素在青春前期水平，GnＲH 刺激试验 LH 反应低下，呈非 GnＲH 依赖性性早熟;血中雌激素或雄激素水平升高。
2. 3. 4 环境内分泌干扰物对性早熟的诱导
近年来 关于人类生存环境对人类发育和生长的影响越来越 被重视。许多研究已经提示植物雌激素和其他环境 内分泌干扰物(EEDS)可在体内发挥类似雌激素的作 用，具有潜在的导致婴幼儿乳腺发育或性发育异常的 作用。已知的环境激素至少有八十多种，有农药组 分、杀菌剂、防腐剂、塑料添加剂、洗涤剂、医用品、药 物、食品添加剂、化妆品、汽油排放物、日常生活用品 等。出生前后和青春期是 EEDS 敏感期。环境污染是 新世纪人类生殖健康所面临的最大问题之一。
3 性早熟的临床表现
3. 1 CPP
3. 1. 1 第二性征提前出现
女孩 8 岁前第二性征出现，并如同正常程序进展发育，即乳房先发育，随后阴 毛发育。一般在乳房发育 2 年后月经初潮来临，同时 伴有身高快速增长。骨龄可有提前，但不属于性早熟 的特异性诊断。
3. 1. 2 影像学判断有性发育
依据女孩 B 超影像判 断，有性腺发育依据如卵巢体积增大和生长卵泡显现 提示卵巢进入青春发育状态，子宫长度＞3. 5 cm 可认 为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影则提示体内 雌激素水平升高有生理意义。
3. 1. 3 不完全性 CPP 表现
最常见的为单纯性乳房 早发育，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性 征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数 月后自然消退。 3. 2 外周性性早熟 3. 2. 1 第二性征提前出现 例如以皮肤咖啡斑、性早 熟、多发性骨纤维发育不良三联征为特点的 McCune-Albright 综合征(遗传性卵巢功能异常)，其患儿的性早熟特 点为5 岁前出现乳腺发育，出现不规则阴道流血。
3. 2. 2 非程序化性征发育
患者性征发育并不按正 常发育程序进展，即外周性性早熟的性征和第二性征 的出现顺序不同于正常的青春期发育规律。摄入外 源性雌激素引起的外周性性早熟，女孩乳房发育多不 超过 TannerⅢ，可伴有外生殖器色素沉着，呈现阴道 分泌物增多，甚至阴道流血。
3. 2. 3 辅助检查
血清学检查雌激素水平升高而促 性腺激素水平低下。影像学检查性腺体积在青春前 期水平，如子宫单独增大甚至内膜增厚，是外周性性 早熟的有力证据。
4 女性性早熟的治疗方法
4. 1 CPP 的治疗
4. 1. 1 CPP 治疗目标
抑制过早或过快的性发育， 阻止女性月经来潮;抑制骨骼成熟改善成人最终身 高;以及为患儿和家长调整心理压力，恢复与孩子实际 年龄相符的心理行为。中枢器质性病变导致的 CPP 应 行病因治疗，包括手术和药物治疗。错构瘤和蛛网膜下 腔囊肿如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者，不需 手术，可按 ICPP 药物治疗方案治疗。肥胖的 CPP 患者 在 GnＲH-a 治疗期间应合理控制体质量。
4. 1. 2 GnＲH-a 治疗
GnＲH-a 是当前 ICPP 主要的治 疗选择，其比天然 GnＲH 有更强的生物活性和较长的半 衰期。GnＲH-a 使腺垂体分泌 LH 细胞对 GnＲH 失敏， LH 分泌受抑制，从而抑制了性腺的周期活动和性激素 分泌。为改善成年身高者而用药的指证包括:骨龄大于 年龄 2 岁或以上(女孩骨龄≤11. 5 岁);预测女孩成年 身高＜150 cm;发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1等。应用 GnＲH-a 过程中会导致生长潜能受损，特别是 已有初潮的青春期患者，可联合应用生长激素。
4. 1. 2. 1 GnＲH-a 应用方案
首剂 80～100 μg/kg，最 大量 3. 75 mg;继而每 4 周注射 1 次。已有初潮者首 剂后 2 周宜强化 1 次。具体疗程需个体化，欲改善成 年身高的疗程至少需 2 年。停药时间一般建议在年 龄 11 岁，或骨龄 12 岁时。目前已有 GnＲH-a 皮下植 入产品，微孔板皮下植入可持续 1 年缓慢释放 GnＲH-a，可避免反复药物注射，患者用药更方便。
4. 1. 2. 2 GnＲH-a 治疗有效性的评估
包括临床指 标以及促性腺激素抑制状态评估。一般首剂 3～6 月 末复查 GnＲH 激发试验，LH 峰值在青春前期水平提 示剂量合适。维持剂量应根据性腺轴功能抑制情况 而定，抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。 治疗过程中应每 3～6 月定期监测生长发育指标、性发 育状态、骨龄进展、性激素水平等。定期复查基础血 清雌二醇(治疗后雌二醇＜36. 6 pmol/L)和子宫、卵巢 B 超检查。
4. 1. 3 大剂量性激素治疗
性激素治疗 CPP 的原理 是反馈抑制下丘脑－垂体促性腺激素分泌。常用的药 物甲羟孕酮(安宫黄体酮)，每日口服 10～30 mg，出现 疗效后减量维持，或环丙孕酮，每日70～150 mg/m2。近 年有建议用芳香化酶抑制剂。大剂量性激素疗法不 能改善预期身高，也存在药物风险如可能影响肝功， 水钠潴留等，现在多已不用。
4. 1. 4 暂时不需要治疗的
ICPP 对象包括性成熟进 程缓慢对成年身高影响不显者;身高生长速度与骨龄 提前均快，预测成年身高不受损者。单纯性乳房早发 育病程多自限，小部分患儿可能转化为 CPP，尤其在 4 岁以后起病者。对暂不需治疗者应定期复查和评估。
4. 2 外周性性早熟的治疗
4. 2. 1 同性性早熟治疗
如有各类卵巢肿瘤和卵巢 囊肿应及时进行手术治疗。如系外源性雌激素摄入 发病应即时阻断外源性雌激素。
4. 2. 2 异性性早熟治疗
肾上腺病变导致的性早熟 可用皮质醇替代治疗，并监测体内睾酮、孕酮、17α-羟 孕酮等水平以指导调节皮质醇剂量。外阴男性化严 重者先控制血清激素水平正常后再外生殖器矫形手 术。因肾上腺肿瘤或卵巢肿瘤导致性早熟者在明确 诊断后应积极施行去瘤手术治疗。
4. 3 性早熟的心理治疗
性早熟儿童常常产生严重 的心理压力，易发生早恋或性行为甚至被性侵害。应 单独接待患者和家属进行有关疾病的教育，及时予以 心理咨询与治疗。医生应特别提醒家长和家庭亲友 关注患儿保护，避免身心创伤，特别是性侵害。 性早熟对女性性发育和生殖健康危害甚大，首先儿童在发育期受到体内异常水平的性激素影响将导 致体格增长过早加速，最终成年的身高低于同龄正常 身高;而过早的性征出现和生殖器官发育也将影响女 性正常的性发育和成年后的生殖健康;此外性早熟还 将会导致未成熟孩子心理障碍。性早熟患者的首诊 科室常为妇科与儿科，因此妇儿科医生们在临床接诊 上需对可疑性早熟患者高度重视，遵循规范的女性性 早熟诊治策略，在治疗过程中应根据性发育情况、生 长速率、骨龄及激素水平等进行疗效评估和制定随访 方案。早诊断、早治疗、坚持随访，将为性早熟患者的 成年性健康和生育前景创造条件和提供保障。
参考文献略。
