DNG治疗内异症的有效性及其临床研究
DNG 于1987 年首次被报道应用于治疗内异症患者， Köhler等选取57例内异症患者，给予DNG2mg每天口服，持续6个月，对51例患者进行了二次探查术，结果显示，67%的患者病灶消失，84%的患者症状好转；主要的副作用是点滴出血及性欲降低，没有患者因副作用而终止治疗。但是，在当时，这项研究并未引起重视。直到1998年，Katsuki等通过动物实验证实了DNG治疗内异症的有效性并探讨了作用机制，DNG才开始被关注。随后，日本及欧洲的学者通过剂量对照、安慰剂对照、其他药物对照、长期药物治疗等临床试验对DNG进行了深入研究，发现DNG在控制疼痛、抑制病灶发展等方面具有高效性，同时，副作用的发生率很低，患者耐受性高，是治疗内异症有前景的新药。
Köhler等在欧洲进行了1项为期24周的随机开放研究，68例通过腹腔镜确诊为内异症的患者被随机分为3组，3组口服DNG的剂量分别为1mg每天1次、2mg每天1次、4mg每天1次，1mg组因不规则阴道流血而提前终止试验，2mg组及4mg组患者性交痛、痛经及弥漫性盆腔痛均明显改善；主要副作用是不规则阴道流血，但是随着用药时间延长，副作用缓解，并能为患者耐受。
Momoeda和Taketani通过随机双盲多中心平行研究发现，2 mg与4 mg对内异症的疗效相当；治疗结束时，患者血清雌二醇水平在1mg、2mg及4mg组分别为309.27、136.88及95.89pmol/L。考虑到雌激素水平在109.8～183.0 pmol/L（30～50 pg/ml）时可抑制子宫内膜生长，同时最大程度减少低雌激素副作用如骨质丢失等，2mg的剂量更受到推荐。多数研究认为，2～3mg/d的剂量，可以有效治疗内异症，同时副作用小、耐受性高，可用于内异症的长期药物治疗。
GnRH-a作为目前治疗内异症的“标准疗法”在世界各地已得到广泛应用。DNG与之相比较，作用如何？Strowitzki等采用随机对照研究对DNG与GnRH-a的作用进行比较，用DNG（2mg/d口服）与亮丙瑞林（3.75mg，每28天，深部肌内注射）治疗252例内异症患者，治疗时间24周，以视觉模拟评分法(VAS)进行疼痛评分，DNG组VAS评分降低了4.75分，亮丙瑞林组VAS评分降低了4.60分，两组患者的VAS 评分改变、Biberoglu-Behrman评分及健康调查简表（SF-36）评分均无明显差异；但是，DNG组患者潮热、不规则阴道流血、骨质丢失等低雌激素副作用的发生率明显降低，耐受性更高。Harada等采用DNG（2mg/d口服）及布舍瑞林（300μg每天3次，滴鼻）通过多中心双盲随机对照试验治疗内异症取得了类似的结果。
在缓解内异症疼痛方面，DNG 显示了良好的临床疗效。在欧洲进行的1项长达65周、有168例患者加入的安慰剂对照研究中发现，服用DNG的患者盆腔痛的程度明显减轻，在研究结束时安慰剂组VAS评分降至3.41 分，而DNG组的VAS评分降至1.15分。该研究还对研究结束后的患者进行了24周的随访，发现DNG组疾病无明显进展，提示其治疗作用在服药停止后仍可维持一段时间。
DNG的副作用
在日本和欧洲进行的多项研究表明，DNG的长期治疗中，患者依从性高，仅有2.4%因副作用、0.6%因无效而终止治疗；治疗结束时，88.9%的患者选择“非常愿意”或“更喜欢”再次选择DNG治疗。DNG的副作用主要包括不规则阴道流血（71.9%）、头痛（18.5%）、便秘（10.4%）、乳房不适（4.2%）、恶心（3.0%）、易激惹（2.4%）等，但这些副作用被认为不严重，98%的患者可以耐受。所有受试者的实验室指标、体质量等均无明显变化。服用DNG最突出的问题在于不规则阴道流血。出血模式表现为点滴出血或突破性出血。在为期分别为12周和24周的研究中，发现随着治疗时间的延长，出血的频度和强度逐渐减轻，经49～52周的治疗后，接近50%的患者不规则出血消失；而结束治疗后继续随访发现，4～6周内患者可恢复正常月经。
为有效控制DNG治疗中的不规则出血问题，Kitawaki等对单用DNG组（2mg/d口服），与GnRH-a（亮丙瑞林或布舍瑞林4～6个月）后序贯DNG（1mg/d口服）进行了为期12个月的对照研究，发现持续口服DNG6～12个月对于痛经、非经期盆腔痛及性交痛均有显著改善作用，与GnRH-a序贯DNG
的疗效相当；其中，序贯组为控制阴道流血将DNG剂量由1mg/d增至1.5～2
mg/d，发现在初治的6个月内不规则出血得到有效控制。可以认为，GnRH-a+DNG的序贯应用可更有效地控制不规则出血。
DNG与生育
由于内异症主要发生于育龄期妇女，所以，DNG服药期间需要考虑避孕与生殖的问题。根据现有数据，DNG每日剂量2mg可以完全抑制排卵。但是，DNG单药不是作为避孕药研发的，所以，建议服用DNG治疗内异症的妇女仍需采用非激素方法避孕。
DNG治疗过程中，一旦内异症疼痛得到有效控制，患者可能产生生育愿望。近期通过对志愿者进行研究获得的药代动力学数据表明，DNG停药后，卵巢功能会很快恢复（1～43 d）。DNG治疗后生育功能会迅速恢复。也有DNG2 mg/d服用1年后，内异症患者成功妊娠的报道。但DNG对于孕妇的影响尚缺乏资料。现有的数据并未提示DNG对生育能力有毒性，或者对妊娠有特殊风险。但应明确指出，DNG不应用于孕妇，因为妊娠期的内异症无须治疗。
DNG治疗其他疾病
除了与雌二醇联合用于避孕外，DNG还被应用于其他很多方面。Fraser等采用随机双盲对照研究应用雌二醇联合DNG治疗原发性月经过多，表明DNG可有效减少月经过多、改善贫血，且从第1个疗程后月经量即有明显减少。
Ichigo等应用DNG（2m/d口服）及GnRH-a(每月1.88 mg)治疗子宫肌瘤，发现两组均能有效缩小肌瘤体积50%以上，适用于不愿手术及围绝经期的子宫肌瘤患者。Tasaka等采用DNG治疗1例由内异症恶变的腺肉瘤患者，该患者对于放化疗均不敏感，且同时合并有深静脉血栓，故选用DNG代替醋酸甲羟孕酮治疗，治疗期间，患者血CA125水平下降，肿瘤维持21个月无明显进展。该报道为将来可能将DNG应用于雌激素依赖性肿瘤的治疗提供了临床例证。
综上，DNG是新一代合成孕激素，与PR的亲和力高，具有生物高效性，可直接抑制子宫内膜间质细胞增殖，减轻内异症疼痛，促使异位病灶萎缩；且无低雌激素效应，无骨质丢失的影响，副作用小，临床和基础研究均表明，DNG治疗内异症安全、有效，可作为内异症长期药物治疗的新选择。
