编者按：卵巢早衰的问题越来越引起大家的重视，人们对它的的研究也逐渐深入到遗传与基因水平。“2015年厦门市第十一次全国妇产科学术会议”上，南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院妇产科的吴洁教授为我们讲解了卵巢早衰相关基因变异研究的内容，详细介绍相关文献复习以及吴洁教授团队的研究成果。中国妇产科在线根据吴洁教授讲课内容进行了整理，供大家学习参考。
 
　　卵巢早衰（POF）和原发性卵巢功能不全（POI）的定义：POF是指闭经4-6个月，血清卵刺激素水平升高（FSH＞40IU/L）或伴有性激素水平下降，年龄小于40岁；共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经综合征如潮热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等；其发生率在40岁以下约为1%。POI：原发性卵巢功能不全，年龄＜40岁，FSH升高，伴月经紊乱或闭经4-6个月。对POF和POI，它们的界定方式并不影响我们的诊断和治疗。


　　现在我们要研究的主要问题的就是POF的病因。现今国内外已经公认的就是7大病因：遗传因素、自身免疫因素、感染因素、代谢性因素、医源性因素（卵巢手术或放化疗后）、环境及心理因素、特发性。当然把每个病因放在不同背景及状态下来解释，其比例可能并不相同，我们现在主要来讨论一下遗传因素。


　　遗传因素，就涉及到X染色体，它是女性的一个染色体，其变异那是很容易发生的，比如：X染色体异常及候选基因（X-嵌合体），常染色体及候选基因、基因突变（如位于Xq27.3的FMR1基因和FSHR基因等），性腺发育不全等。目前已经明确可以导致POF发生的遗传问题有：①核型异常、单基因突变及复杂的多基因遗传；②遗传差异会导致卵母细胞的数量减少、加速闭锁和发育阻滞；③POF发生原发性闭经时50%会出现染色体核型异常；④X染色体多体性、单体性缺失嵌合体以及常染色体之间的平衡异位均可引起POF；⑤起源于X染色体短臂（Xp）11.1-Xp21的邻近区域的末端缺失多表现为POF。关于POF遗传因素的研究，国内外目前有多篇全基因组关联的报道，陈子江教授2012年发表了一篇相关研究（Association of 8q22.3 locus in Chinese Han with POF），发现POF患者的第8号染色体上有一个突变的位点，这个位点与特发性卵巢早衰有相关性。国外例如丹麦也有相关文献报道。吴洁教授的团队在POF的遗传因素中也做了一些研究，共发表12篇的文章，现在主要介绍一下2014年发表的一篇meta分析（Gene variation and premature ovarian failure: a meta analysis）。

 

　　这篇meta分析的研究目的：拟通过meta分析对目前已有的研究结果进行汇总，以探讨基因变异和POF发病风险的关系。研究方法：①通过中英文的数据库，检索2014年6月之前发表的所有研究基因多态性和/或基因突变与POF发病相关性的文章（同一基因变异的文献大于3篇）；②应用Cochrane Collaboration Review Manager Software(Rev Man, version 5.1)软件对纳入文献进行meta分析，计算比值比（Odds rations, ORs）及95%可信区间（CIs）；③异质性检验采用Q统计量与I2进行综合评估。

    研究结果：总共检索到575篇文献，其中符合条件可纳入meta分析的共59篇，其中中国的文献总共有10篇，均为病例对照研究。对5个基因共12个位点与POF的相关性进行了分析，包括10个单核苷酸多态性位点：BMP15(-9C＞G、788insTCT、852C＞T)、ESR1（-351A＞G、-397C＞T）、FMR1CGG重复序列、FSHR（919A＞G、2039A＞G）、INHA（-16C＞T、-124A＞G），两个突变位点：BMP15 538G＞A与INHA 769G＞A。共得到3个大家比较了解基因：① BMP15：骨形态发生蛋白15，在相应的位点当中找到了一个538，发现该位点突变的发生率在POF的病人中比对照组的要高7倍（BMP15 538G＞A在POF中的突变频率明显高于对照组）；② FMR1前突变：无论是在亚洲人或者高加索人，它的比例都增高了将近10倍，值得大家关注（FMR1前突变的发生率在POF中明显高于对照人群，分层分析显示此显著性在高加索人种与亚洲人种中均存在)；③ 抑制素：抑制素769 G>A的这个位点，也跟我们亚洲人的POF发病有关，该突变可导致POF发病风险增加将近9倍，但是高加索人却恰恰没有这样一个相关性，所以INHA 769G＞A的分层分析说明，其与亚洲人群POF的相关性存在统计学意义，而在高加索人中则无明显差异。

　　最后得出结论：①携带BMP15 538A等位基因的女性患POF的风险是携带538G等位基因的6.89倍，将近7倍；② FMR1前突变的女性POF易感性增加8.2倍；③ 亚洲人种中携带INHA769A等位基因女性POF易感性是携带769G者的8.89倍，而在高加索人中则无明显关联。
展望：POF相关基因研究看起来好像离我们临床医生很远，实际上它可以在临床诊疗过程中提供较多参考。比如，当发现一个女性POF或者POI的时候，一定要记录患者的家族史，比如询问其母亲及姐妹，甚至女儿的相关情况，以便尽早的预测她的子代发生POF的风险。遗憾的是，有POF遗传家族史的女性目前还没有可靠的检查预测卵巢功能状况的手段，因此将来是否会发生POF及考虑使用卵母细胞或胚胎冷冻等以解决日后的生育问题值得研究。当然，将来随着遗传学和我们临床医学的发展，这样的技术可能对这种具有遗传因素的POF患者以及她的生育问题起到很大的改善结局作用。对特异的基因异常患者尤其对其年轻的子代提供遗传咨询服务和尽早的生育指导建议非常重要。


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