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合作单位:中华医学会妇产科分会绝经学组
     北京协和医院妇科内分泌中心

卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(第四版)

作者: 单位: 来源:《中国实用妇科与产科杂志》
2018-7-17 阅读

卵巢恶性肿瘤为妇科恶性肿瘤发病的第3位,尚未找到有效的早期筛查方法,治疗后复发率高。近年来,聚腺苷二磷酸-核酸聚合酶(PARP)抑制剂治疗上皮性卵巢癌取得显著进展。


1、筛查、遗传倾向与干预 


大部分卵巢癌是散发性的,遗传性卵巢癌约占所有卵巢癌患者的15%。遗传性卵巢癌患者平均发病年龄较散发性卵巢癌患者早,多携带BRCA基因(breast cancer susceptibility gene)的突变,罹患其他恶性肿瘤的风险增加。病理类型主要为浆液性乳头状囊腺癌,预后较好。


流行病学资料显示,无胚系BRCA基因突变的女性一生中患卵巢癌的几率为1%~2%,而有BRCA1突变的女性一生的患病风险为21%~51%,有BRCA2突变的女性一生的患病风险为11%~17%。因此,有必要对高危人群进行BRCA基因的检测。高危人群包括:近亲有人患乳腺癌、卵巢癌或其他相关癌症;或绝经前患乳腺癌;或同时患多个相关的肿瘤,如乳腺癌、卵巢癌;或家族中有男性乳腺癌;或有德系犹太人血统等。


与卵巢癌相关的遗传性肿瘤综合征主要有:遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征(hereditary breast and ovarian cancer syndrome,HBOC)、林奇综合征(Lynch Syndrome,LS)、黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers Syndrome,PJS)等。这些综合征的共同特点为:常染色体显性遗传,平均发病年龄较散发性患者早,对侧卵巢发病风险高,患多种原发肿瘤的风险增加,可表现为一人罹患多种原发肿瘤,和(或)家族中多人罹患同种或多种原发肿瘤。


1.1 筛查 由于目前没有有效的筛查手段,也不支持对一般人群进行常规的卵巢癌筛查。但应重视一些卵巢癌相关的临床症状,如腹胀、盆腔或腹部疼痛、腹围增加、易饱感,或尿频尿急,特别是这些症状新发,或经常出现,应及时进一步检查。对于高风险人群(如BRCA突变携带者,有家族史)用阴道超声联合血清CA125检测进行监测的价值仍有待验证。应加强女性对可能与卵巢癌相关症状的教育,如盆腹腔疼痛、腹胀、尿频尿急等,如持续数周应及时进一步评估。


1.2 基因检测 符合以下情况一项或多项的个体,建议进行相关的基因检测:(1)家族中存在已知的BRCA1/2突变的。(2)卵巢癌个人史,或患其他HBOC相关肿瘤,且确诊年龄≤50岁。(3)患HBOC相关肿瘤,且确诊年龄≤60岁,并且有第2个原发肿瘤,或三阴性乳腺癌,或≥1个近亲属患HBOC相关肿瘤。(4)近亲属中≥2人患HBOC相关肿瘤。(5)男性乳腺癌患者,或有男性近亲属患乳腺癌;肿瘤组织检测到BRCA1/2突变,但未行胚系分析。(6)林奇综合征、黑斑息肉综合征的筛查参见美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南:遗传/家族高风险评估-结直肠癌。


对家族中存在已知基因突变个体,建议首先针对该特定基因突变进行检测。对于家族中没有已知基因突变个体,应首先对肿瘤患者进行检测,无法对患者进行检测时,才考虑直接对非患者进行检测。当患者个人史或家族史指向某个特定综合征时,针对该综合征的基因检测更合适。如果针对性的基因检测未发现有害突变,但患者个人或家族史证据很强时,可考虑多基因检测。进行多基因检测前后提供专业遗传学咨询非常重要。


1.3 基因突变携带者的风险管理 (1)对BRCA1/2突变携带者,建议在35~40岁或完成生育后进行预防性输卵管和卵巢切除。BRCA2相关卵巢癌的确诊年龄通常较BRCA1相关卵巢癌晚8~10年,故BRCA2突变携带者可考虑延迟至40~45岁进行预防性附件切除。在考虑预防性手术时,应与基因突变携带者详细讨论手术的风险与获益。仅行输卵管切除不是降低患癌风险的标准手术,输卵管切除的女性仍有患卵巢癌和腹膜癌的风险。在绝经前进行预防性卵巢切除可能降低乳腺癌风险,但降低的程度不确定。(2)对林奇综合征、黑斑息肉综合征相关基因突变携带者,进行双侧输卵管卵巢的切除和子宫的切除应基于个体情况,如是否生育、绝经情况、合并症、家族史等因素。(3)口服避孕药物可以降低发生卵巢癌的风险,风险降低的程度与服用药物的时间呈正相关。口服避孕药物是否会增加乳腺癌的患病风险一直存在争议,故口服避孕药物预防卵巢癌特别适用于已行预防性乳腺切除术的BRCA突变携带者。


2、组织病理分类


上皮性肿瘤最为常见,约占90%以上。性索间质肿瘤占5%~6%,生殖细胞肿瘤占2%~3%。在上皮性卵巢癌中,高级别浆液性癌(high grade serous carcinoma,HGSC)占70%,子宫内膜样癌占10%,透明细胞癌占10%,粘液性癌占3%,低级别浆液性癌(low grade serous carcinoma,LGSC)< 5%。交界性肿瘤不再沿用低度恶性潜能肿瘤的名称,其浸润性种植从组织形态学和生物学行为上更相似于LGSC。见表1。


3、分期


采用国际妇产科联盟(FIGO)的手术病理分期,2013年进行了最新修订。其分期标准见表2。


4、诊断原则和依据


(1)详细的病史采集(强调家族遗传史询问)。(2)全面的体格检查(包括妇科检查)。(3)影像学检查:计算机断层扫描(CT)/磁共振成像(MRI)/超声(US),必要时正电子发射计算机断层显像(PET/CT)检查。(4)胸部X线或CT检查,若有胸腔积液需穿刺抽水做细胞学检查。(5)肿瘤标志物检测:包括癌抗原125(CA125)、人附睾蛋白4(HE4)、CA153、CA199、甲胎蛋白(AFP)、β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)等;基于CA125和HE4检测的卵巢癌风险预测值(risk of ovarian malignancy algorithm,ROMA)对鉴别盆腔肿物的良恶性有帮助。(6)注意排除胃肠道原发肿瘤,当盆腔肿物为实性时,胃肠道检查(胃镜、肠镜)尤为必要。(7)注意乳腺检查,特别是有肿瘤家族史时,应考虑行乳腺超声和(或)钼靶检查。(8)根据情况可选择的检查:胃肠钡餐、钡灌肠、静脉肾盂造影、盆腹X线等检查。酌情进行腹腔镜、膀胱镜等检查。(9)对接受保留生育功能手术的患者,如果卵巢肿瘤的病理类型为子宫内膜样癌,需行诊断性刮宫或宫腔镜检查。(10)确诊需病理组织学检查。对不能直接行减瘤手术患者,应进行肿物穿刺活检或腹腔镜探查取活检(囊性肿瘤不宜穿刺)。不建议以腹水细胞学检查结果作为确诊依据。


5、初始治疗


治疗原则:以手术为主,辅助化疗,强调综合治疗。


5.1 手术治疗


5.1.1 全面分期手术 (1)指征:适用于临床早期的卵巢恶性肿瘤患者。腹腔镜手术仅适用于肿瘤体积小,可以完整装入取物袋中经穿刺孔取出的病例。建议由有经验的妇科肿瘤医师施行腹腔镜手术。(2)分期手术原则及内容。见表3。


5.1.2 再次全面分期手术 (1)指征:因各种原因在首次手术时未能行全面分期手术,术后尚未进行抗肿瘤化疗的,应考虑再次手术,完成全面探查和分期的手术。尤其是对早期低危(即可能为ⅠA期G1或ⅠB期G1)术后无需化疗的患者。如果可能是早期高危患者(如ⅠA期G2/ G3或ⅠB期G2/ G3,ⅠC,Ⅱ期或透明细胞癌),可先行CT或MRI等影像学检查。有残留灶也应再次手术分期;如影像学检查无残留灶,且患者对再次手术有顾虑时,可给予铂类联合化疗6个疗程。手术分期不完全包括如下情形:①子宫未切除。②附件未切除。③大网膜未切除。④分期记录不完整。⑤有残留灶并可能再切除。⑥淋巴结未切除。⑦预防性切除手术时发现附件隐匿性浸润癌等。(2)手术原则及内容:①如果首次手术时已完整切除肿瘤,无明显肿瘤残留,可考虑经腹腔镜行再次分期手术。②手术方式和内容与全面分期手术相同。


5.1.3 保留生育功能的全面分期手术 (1)指征:① 对卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者,不论临床期别早晚,均可考虑实施保守性手术,包括仔细全面的探查、所有可疑部位的活检、局部的细胞减灭术等。只要患者有生育要求,并且子宫和一侧卵巢外观无肿瘤,可行保留生育功能的全面分期手术。② 对上皮性卵巢癌患者,则要求严格满足下列条件才能保留生育功能:患者年轻,渴望生育,无不孕不育因素分化好的ⅠA期或ⅠC期、非透明细胞癌;子宫和对侧卵巢外观正常;有随诊条件。完成生育后视情况可能需再次手术切除子宫及对侧附件。(2)手术原则及内容:保留子宫和正常一侧的附件。若对侧卵巢外观正常,不必常规做活检,以免引起继发性不孕;盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除;其余同全面分期手术。


5.1.4 肿瘤细胞减灭术 (1)指征:①初始肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery,PDS),适用于临床拟诊为中晚期(部分Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期)的卵巢恶性肿瘤患者。②中间性肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery,IDS),适用于新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)后肿瘤缩小,达到部分缓解(PR)或稳定(SD),经评估有可能满意减灭的晚期病例;或首次减灭手术时残留肿瘤较多较大,经2~3个疗程化疗后再次手术的病例。③最大程度的PDS应在患者可以耐受手术或无严重内科合并症的前提下进行。(2)手术原则及内容:见表4。(3)手术满意度评价(必须在手术记录中说明):①满意肿瘤细胞减灭术:单个残留肿瘤病灶最大径≤1 cm记录为R1,完全切净肿瘤记录为R0。②不满意肿瘤细胞减灭术:单个残留肿瘤病灶最大径 >1 cm。(4)强调晚期卵巢癌手术应由妇科肿瘤医师评估并实施。研究数据显示,由妇科肿瘤医师实施的卵巢癌手术,其疗效优于普通妇科医师和外科医师。

5.2 辅助化疗


5.2.1 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT) (1)共识:对卵巢癌进行NACT一直存有争议。目前的共识是,晚期卵巢癌NACT后再施行IDS,其疗效不劣于PDS治疗模式。必须由妇科肿瘤医师进行评估,决定是否先行NACT。对于一些虽然机体状态适合于PDS,但如果妇科肿瘤医师认定达到满意减瘤可能性不大的患者,更推荐NACT,而不是PDS。先接受NACT患者的围手术期和术后并发症,以及病死率更低,住院时间更短。(2