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合作单位:中华医学会妇产科分会绝经学组
     北京协和医院妇科内分泌中心

崔满华教授:PARP抑制剂唱响卵巢癌患者维持治疗最强音

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2021-2-24 阅读

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。晚期卵巢癌患者首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解,但仍有70%的患者在3年内复发,5年生存率不足50%。


在传统治疗模式下,患者往往会陷入多次复发、反复换药化疗的怪圈,最终出现不可控制的全身广泛转移而危及生命。以尼拉帕利为代表的多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的问世为卵巢癌患者的治疗带来了重大变革。利用这类药物进行卵巢癌的维持治疗,可显著延长卵巢癌患者的无进展生存时间(PFS),改变卵巢癌的传统治疗模式。


1、卵巢癌反复复发,维持治疗带来希望

既往卵巢癌患者的主要治疗模式是手术-化疗-随访-复发-再治疗-随访。在这种治疗模式下,易导致无化疗间期越来越短,治疗难以为继,而且化疗副作用日益严重,患者生活质量受到严重影响。为了令这一局面尽快得到改观,维持治疗被寄予了厚望。


维持治疗的概念并不新鲜,目前已成为非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、结肠癌等多种肿瘤治疗的重要组成部分。对于卵巢癌患者而言,维持治疗是指在完成充分减瘤手术和化疗周期数、肿瘤得到最大程度缓解后再延长治疗,使患者保持受益的治疗方法。维持治疗的目的是延长无铂化疗间期,改善患者PFS并延长生存期。


由于维持治疗时间相对较长,因此治疗方案应具备高效低毒的特点以尽可能减少多药耐药的发生,在降低副反应的同时提高患者生活质量,且不影响后续治疗。除此之外,考虑到患者的经济负担,也应考虑药物的成本收益比。


此前,卵巢癌领域的研究者曾多次尝试利用化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等手段进行维持治疗,但均未获突破性的疗效,直到PARP抑制剂的横空出世,才奏响了卵巢癌维持治疗的最强音。


一系列大型临床试验结果表明,在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解和部分缓解后,应用PARP抑制剂可为患者带来显著的生存获益。因此有观点认为,卵巢癌的维持治疗是继手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、铂类为基础的联合化疗等三大进展之后又一里程碑式的进展。


2、PARP抑制剂向一线维持治疗阔步迈进

自2014年12月起,一系列重磅临床研究陆续展示出PARP抑制剂在卵巢癌领域的光明应用前景,尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利等因此相继获得美国FDA或中国NMPA的批准。从其获批的适应证来看,PARP抑制剂正在从最初的卵巢癌后线治疗阔步前行,现已成为卵巢癌一线维持治疗(初始治疗后)和铂敏感复发性卵巢癌维持治疗当之无愧的主角。


奥拉帕利在Study、SOLO系列以及PAOLA-1研究结果支持下,获批用于BRCA突变及HRD阳性的卵巢癌患者的维持治疗。


尼拉帕利的表现则更上一层楼,NOVA研究表明,该药物用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗时,无论患者是否携带BRCA突变,均能显著延长患者的PFS。PRIMA研究的数据显示,尼拉帕利一线维持治疗使总体患者人群中疾病进展或死亡的风险降低了38%,患者全人群均有不同程度的获益。


此外,作为唯一一款每天口服一次的PARP抑制剂,尼拉帕利还具有良好的安全性,而且提供了个体化起始剂量的优化选择,患者依从性更好,较少受食物和其他药物的影响,更适合卵巢癌伴随疾病患者全方位管理。


3、尼拉帕利将治疗获益拓展至全人群

随着PARP抑制剂临床证据日益充分,其疗效和获益逐渐赢得了医学界的认可,相继获得权威指南推荐。NCCN指南指出,根据化疗时是否联合贝伐珠单抗,BRCA突变与否,选择一线维持治疗方案,并首次提出若BRCA野生型,HRD检测可作为PARP抑制剂一线维持治疗信息参考。中国卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南提到,根据化疗时是否联合贝伐珠单抗,BRCA突变与否,HRD阳性/阴性,选择一线维持治疗方案。


大量研究显示,卵巢癌患者的预后与其基因型息息相关,通常BRCA野生型患者的预后要劣于突变型,HRD阴性者劣于阳性者。数据显示,在所有卵巢癌患者人群中,BRCA突变及HRD阳性患者所占比例约为50%左右,剩余50%为BRCA野生型/HRD阴性患者。


在PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗实现突破之后,如何让BRCA野生型/HRD阴性患者也能从中受益,成为领域内人士非常关注的议题。


在这方面,尼拉帕利的表现尤为出色,无论BRCA突变状态及HRD状态如何,患者均可从其治疗中获益。上述两大指南明确指出,尼拉帕利单药一线维持治疗推荐用于全人群,不受生物标记物状态限制。目前,尼拉帕利在中国开展的NORA研究结果已经披露,PRIME研究正在紧锣密鼓地进行当中。与此同时,尼拉帕利已经被纳入国家医保药品目录。尼拉帕利出现,使中国卵巢癌全人群维持治疗形成了新的格局。


值得注意的是,临床前研究显示,携带BRCA突变型的肿瘤相比BRCA野生型对PARP抑制剂更敏感。有学者故而提出假说,BRCA野生型肿瘤需要更高的PARP抑制剂暴露量,才能达到与BRCA突变型肿瘤相似的疗效。


PARP抑制剂主要通过PARP酶抑制+PARP捕获双重机制杀伤肿瘤,其中PARP捕获对肿瘤细胞的杀伤力大于PARP抑制。尼拉帕利具有较强的PARP捕获活性,具有较高的人体内生物利用度和更广的组织分布,这些良好的药学特性为其发挥更强疗效起到了如虎添翼的作用。


毋庸置疑,PARP抑制剂的诞生是卵巢癌治疗历程中的重大进步,这类药物正在卵巢癌的维持治疗中扮演着愈加重要的角色,尤其是尼拉帕利的应用范围拓展至全人群,令疾病的全程管理平添“利器”,卵巢癌变为一种慢性病也更加成为可能。


崔满华教授

崔满华,教授,主任医师,医学博士,博士研究生导师,中共党员,现任吉林大学第二医院妇产科诊疗中心主任,吉林省妇产科质控中心主任,吉林省妇产科临床研究中心主任,从事妇产科临床、科研、教学工作38年。

学术兼职:吉林省医学会妇产科学分会主任委员、中华医学会妇产科学分会常务委员、中国医师协会妇产科医师分会常务委员、中国妇幼保健学会妇幼微创分会副主任委员、中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会副主任委员、中国国际医疗促进会生殖道感染与微生态分会副主任委员、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会常务委员、中国医师协会内镜医师分会委员、中华医学会妇产科学分会内镜及微创学组成员、吉林省医学会理事会常务理事、长春市医学会妇产科学分会主任委员、中华医学科技奖及国家自然科学基金评审专家等。

学术期刊任职:《中国妇幼保健杂志》副主编、《医学参考报》妇产科学频道副主编、《现代妇产科进展杂志》常务编委、《中国实用妇科与产科杂志》常务编委、《中国妇产科临床杂志》常务编委、《中华妇产科杂志》编委、《中华全科医师杂志》编委、《国际妇产科杂志(中国版)》等编委。

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