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合作单位:中华医学会妇产科分会绝经学组
     北京协和医院妇科内分泌中心

年终盘点丨郁琦教授:2020年妇科内分泌领域的回顾与展望

作者: 单位: 来源:妇产科在线
2021-2-24 阅读



以上四大类疾病贯穿女性的一生,其疾病谱是女性一生中发生率最高的疾病。回顾2020年,通过大量的医学探索,妇科内分泌领域取得了一定进展,但也面临诸多疑惑。在新的一年里,妇科医生如何在加强科普宣教工作的同时,重视疾病带来的伦理、道德、法律等问题,并做好临床和研究工作?年末将至,妇产科在线有幸采访到北京协和医院郁琦教授,就PCOS和异常子宫出血的诊治进展、围绝经期及绝经期管理、不孕不育诊治现状等对妇科内分泌领域予以回顾和展望。


一、以问题为导向,重视科普宣教,解决PCOS问题


从认知上来说,PCOS是一种非常诡异的疾病,与医生接触的大多数疾病都不太相同。有人认为,PCOS患者有肥胖、多毛、痤疮、不孕等症状,需要做辅助生殖治疗等。但总体来讲,PCOS有以下四个基本特点。


(1)发病机制不清

PCOS是先有高雄激素血症还是胰岛素抵抗?是先有肥胖还是月经失调?在妇产科医生当中存在颇多争议。其实,人体所有的疾病都可以部分归因于遗传,在相同环境与条件下,有些人得病,有些人不得病,这是由于自身免疫反应所造成的。有人认为,只要加强锻炼就不会感冒,这是不可能的;即使身体强壮,只要不注重预防与隔离,也可以感染新冠病毒,所以,人体对某种疾病的易感性,是人体内在的特点。


PCOS到底是什么原因造成的?这些原因会对人体产生怎样的影响?基于这些疑问,越来越多的临床医生开始研究PCOS的好发因素,如炎症、病毒感染、肠道菌群失调等,但这些到底是PCOS的诱发因素,还是PCOS患者体内相互作用的结果,这又是一种悖论。


(2)病因不明

对于这样一种病因不清、机制不明的疾病,医生总要想办法进行治疗。但不管是中药、还是西药,都是使用的时候有效,停药之后维持2~3个月,患者病情便回到原始状态,因此可以得出这样的结论:所有试图治疗PCOS患者的药物,对PCOS本身并无疗效,医生所能做的是控制PCOS所带来的一系列问题。


(3)不可治愈

既然有些治疗对PCOS的症状可以起到一定的控制作用,那便可以通过调整生活方式、调整月经周期、有生育要求时促排卵等治疗措施,使患者的临床症状得到缓解。


(4)安全可控

对于PCOS的治疗,可以总结为安全可控。PCOS的特点为病因不清、机制不明、不可治愈、安全可控。其中孕激素定期撤退出血、避孕药周期应用、二甲双胍治疗糖代谢异常等所有治疗方法的基础,是生活方式的调整。健康的生活方式对所有人都非常重要,尤其是对PCOS患者。因此,医生首先要做好的是科普宣教工作,让患者具有面对这种疾病的良好心态,树立信心,努力减重。


其次,在生活方式调整的基础上,对于高雄激素血症、月经失调的患者,可以应用短效避孕药抗雄激素、调整月经周期治疗;无高雄激素症状的患者,应用孕激素定期撤退出血,达到预防子宫内膜病变的目的。如果患者有生育要求,在调整生活方式、积极控制体重的基础上,应用促排卵药物,通过辅助生殖技术帮助患者达到生育目的。因此,PCOS患者的治疗目标就是月经规律、体重适中,无多毛及痤疮,有生育要求的辅助生育。


一位医生的初心和使命,就是全方位全周期地保障人民健康。对于PCOS患者,要以问题为导向,只要解决了这些问题,患者是不是PCOS都无关紧要,从这点来看,对PCOS患者的宣教就显得尤为重要。宣教的目的在于告诉患者这是一种无法治愈的疾病,但安全可控,使得患者能够坚持治疗,从而达到完美的治疗结局。


二、对于异常子宫出血患者,选择个体化治疗方案是关键


正常的子宫出血实际指的是月经,除了月经以外的出血方式,都属于异常子宫出血。正常月经有以下四个基本要素。


(1)月经周期:从月经的第一天到下次月经的第一天,标准的月经周期为28天,可提前或推后1周,21~35天的月经周期属于正常月经周期。


(2)经期:一般经期2~7天。


(3)经量:在这方面,我国人群中存在很大误区,总觉得经量多才能排毒,才是身体健康的标志,实际上经血中并不含有所谓的毒素,月经量多就意味着出血量大,这并不是一件好事。当然,经量也不是越少越好,正常在5~80 ml。许多患者认为月经量少就不正常,实际上只要达到5 ml,经量就在正常范围,不必过于担心。


(4)规律性:一般相邻两次月经周期的变异不超过7天,如果超过7天,就是不规律的月经。再有就是,无异常子宫出血发生,便可称为规律的月经。


因此,只要不符合上述四个基本要素的子宫出血,就称为异常子宫出血,例如月经稀发、月经周期延长、经量减少等。但一般临床上所指的异常子宫出血,不是指月经稀发及量少,主要是指月经频发、出血量多。对于异常子宫出血,首先需要做的是鉴别诊断。一般将异常子宫出血分成两大类,过去通常称为功能失调性和器质性,功能失调性子宫出血的定义是由于神经内分泌功能失调所造成的异常子宫出血,但临床对神经内分泌功能失调难以判断。


对此,国际上对异常子宫出血进行了重新分类,分为有结构性改变和无结构性改变两大类。有结构性改变也就是原来的器质性病变范畴,包括子宫内膜息肉、子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜增殖、炎症、肿瘤、外伤等;无结构性改变包括原来的排卵障碍性异常子宫出血、医源性异常子宫出血、子宫内膜局部纤溶亢进、凝血功能障碍性异常子宫出血,如白血病、再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮等。


以上分类方法对于异常子宫出血的临床治疗具有重大意义,有结构性改变的异常子宫出血通常需要手术治疗,无结构性改变的异常子宫出血一般采用药物治疗。因此,一定要明确异常子宫出血的原因,经过病史询问、症状、月经模式排查、辅助检查区分有结构性改变还是无结构性改变,其中B超检查尤为重要。在诊断异常子宫出血的过程中也存在许多误区,如检查性激素确定是否为无排卵性子宫出血,但在任意时间测定激素水平对判断有无结构性改变及有无排卵障碍无明显作用,因此,在异常子宫出血的诊断过程中,无需测定激素水平。B超的主要意义在于排查有无结构异常。


在治疗方面,有结构病变的异常子宫出血患者需要手术治疗,无结构改变的异常子宫出血患者,特别是排卵障碍性,需要根据患者年龄、出血量和有无生育要求、是否合并其他代谢异常等制定个体化治疗方案。药物治疗方案包括止血、调整月经周期;如果患者出血量少、时间长、无贫血征象,通常用孕激素撤退止血;如果患者出血量大,存在严重贫血,通常采用口服短效避孕药止血;年龄超过40岁或有口服避孕药禁忌的患者,可以口服高效孕激素使子宫内膜萎缩止血。止血之后一定要调整月经周期,避免再次发生异常子宫出血。


调整月经周期要根据患者年龄、有无生育要求、有无高雄激素症状等个体化处理,主要的做法是补充孕激素。孕激素的来源包括口服孕激素或口服短效避孕药,单纯的孕激素治疗适用于青春期无高雄激素症状及绝经过渡期无排卵性异常子宫出血患者。育龄期无生育要求及青春期有高雄激素症状的异常子宫出血患者,可以口服短效避孕药调整月经周期,同时对抗雄激素。所以,对于异常子宫出血患者,不管是止血还是控制月经周期,需要根据患者不同的年龄段、不同的需求而采取不同的治疗方案。


三、关爱围绝经期女性,科学管理提高其生活质量


随着人类平均寿命的延长,大家对于更年期的定义有观念上的更新。中国有句古话:人活七十古来稀,真正活到六七十岁的人很少。在上个世纪四五十年代,人类的平均寿命只有40~50岁左右。但现在,随着医学科学的发展,寿命在百岁左右都不罕见,大家基本都可以活到绝经年龄,这时绝经所带来的问题也就显露了出来,包括绝经后显现的更年期症状,如抑郁、焦虑、乏力、失眠、头痛、头晕、全身关节疼痛等,典型的症状就是潮热、多汗等。


对于在岗工作的中年女性来说,这属于非常严重的问题。通常这一年龄段的女性,家庭中还有处于青春期的孩子,这种精神上的碰撞,往往会给这一阶段的女性带来更大的麻烦,尽管这一时期不采取治疗,三五年也会过去,但也有人历经十年,痛苦不堪。十年之后,女性会面临各种萎缩、衰老和退化,最明显的就是骨质疏松。70岁之后,女性骨质疏松的发生率可以高达80%~90%,而同一阶段男性骨质疏松的发生率却只有20%左右,主要原因就是女性性腺功能下降,性激素水平降低。


男性雄激素的下降是一个缓慢而长期的适应过程,甚至到七八十岁也不会完全丧失性腺功能及性激素的产生。而女性,在50岁前后突然出现卵巢功能丧失,雌激素水平急剧下降,进入绝经期。这种激素水平的骤降会导致骨钙的大量丢失,为了维持血中钙离子水平,骨钙大量进入血中,从尿液中排出,钙也可能沉积在骨骼边缘处,形成骨刺、骨质增生等。


在这一领域存在的最大误区就是,认为更年期是一种自然现象,完全不用管理。实际上,更年期虽然是生理现象,但也只是在人类寿命足够长的时候才会出现。长寿是所有人孜孜不倦的追求,医生有义务帮助人们达成这一目标,但也要面对长寿所带来的一系列问题。卵巢完成自己的使命后彻底衰退,之后女性还要存活大概30~40年时间,这就是我们面临的现状。


骨质疏松是绝经所带来的现象,老年女性变矮实际上就是由于骨质疏松导致脊柱压缩性骨折,有些甚至出现脊柱侧弯、驼背现象的发生。再有就是脂肪的分布改变,出现腹围增大,因此,中年女性逐渐发生体型的改变,三围趋于一致。


腹部脂肪与内脏脂肪的堆积,是心血管疾病的独立危险因素,同样,失去雌激素的保护作用,女性也更容易患上糖尿病和高血脂,特别是低密度脂蛋白胆固醇及甘油三脂的升高。另外,血管弹性变差,血压也会发生波动,血压升高也是心血管疾病的独立危险因素。所以,雌激素下降造成的结果就是心血管事件发生率增加,脑血管也会呈现相同的变化,从而出现脑部神经系统的退化。


90岁是老年痴呆的高发年龄,女性老年痴呆的发病率是男性的6倍左右,这与雌激素的长期缺乏密切相关。从这方面来看,补充雌激素是解决这一问题的良好方式,但是许多患者存在顾虑,如补充雌激素会不会使癌症的发生率增加,会不会使人发胖等。其实,缺乏雌激素才是发胖的主要原因,腹部和内脏脂肪堆积对心血管系统是非常大的危害,补充雌激素可以纠正这一趋势。


补充雌激素会不会导致乳腺癌,也是大家所关心的问题。过去有研究认为,补充雌激素会增加乳腺癌的发生率,但是增加的幅度远远没有大家想象的那么严重。此外,乳腺癌的发生与雌激素没有太大的关系,但与孕激素有关。大量研究证明,单独应用雌激素不增加乳腺癌风险,增加孕激素之后,乳腺癌的风险稍有增加,绝经激素治疗导致乳腺癌的发生增加与孕激素治疗有关。


进一步研究发现,不同的孕激素导致乳腺癌的风险不同,天然孕激素或接近天然的孕激素以及某些特殊类型的孕激素不增加乳腺癌的风险。尽管许多人还停留在陈旧的观念上,没有充分认识到这些研究进展,绝经激素治疗虽然谈不上完美,但也日趋成熟,利用天然雌激素加天然或接近天然的孕激素,或者某些特定且已经通过研究证明不增加乳腺癌风险的孕激素组合治疗,可以达到安全可靠的治疗目的。


当然,绝经激素治疗作为一种治疗措施,存在一定的适应证与禁忌证,同时具有慎用情况、一定的治疗流程,以及需要定期体检,需在医生的指导下于适宜人群中积极开展。对不适合绝经激素治疗的人群,也有一些非激素治疗药物可用来缓解更年期症状,并预防和治疗骨质疏松以及降血脂、控制血压等。


随着人类寿命的不断延长,医生与患者都要积极面对衰老和器官功能衰退所带来的一系列问题。国内已经颁布了四个版本的绝经激素治疗指南以及绝经管理指南,这些指南中制定了详细的流程图供大家参考,也在全国范围内积极鼓励绝经门诊的建立,现在已经达到数百家,希望更年期女性可以到这些门诊就诊,寻求有效的治疗。医生也会为患者制定个体化的治疗方案,提高生活质量,平安健康度过这一时期。


四、以满足不孕不育患者需求为目标,遵守伦理道德底线,是价值医学的充分体现


不孕不育是严重影响育龄期女性健康的问题,从字面上理解,不育是不能生,不孕是不能怀孕。但国际上对此不进行区分,国内将不能怀孕称为不孕症,如果患者反复发生自发性流产,就称为反复流产,不包含在不育中,平时所说的不孕不育其实是通用的。不孕症主要指夫妇婚后同居、有规律、正常性生活1年未避孕而未怀孕。


现在许多专家认为应该把时间定为半年,这样可以使患者提前寻求治疗,但如果辅助生殖提前半年进行治疗,是否有更高的成功率?若不治疗,又有多大的自然受孕可能?大量循证医学证据显示,二者并无明显差异。换言之,对于卵巢功能减退或高龄不孕女性及早治疗,并不能为患者带来更高的妊娠机会。


高龄女性妊娠,胚胎的非整倍体几率增加,流产率增加,进行种植前筛查是否具有较大益处?实际上,研究显示,进行种植前筛查只会大量减少可移植的胚胎数量,活产率并未明显增加。胚胎植入前遗传学检测(PGT)的适应证成为近年最具争议的一个问题。一项新技术的诞生,医务人员及研究人员都迫切地希望其能够尽快应用于临床,造福患者,但从逻辑、治疗费用、成功率方面来讲,可能面临伦理问题。近年来,不孕和辅助生殖技术方面的重大突破与发现停留在了比较稳定的阶段,面临的主要就是伦理与价值问题。


北京协和医院在一代代医学前辈经验积累的基础上,制定了医院的不孕诊疗流程。不孕患者就诊,首先要满足不育的诊断,然后进行基本的检查,即排卵及男方精液检查。排卵检查不用做非常复杂的抽血、B超监测等,虽然基础体温测定被大家认为是一种非常过时的办法,但依然具有一定的价值,能够很好地反映患者的排卵情况。精液检查无创,费用较低,可以很好地反映男性的生育能力。


如果以上两项检查结果正常,便可进行输卵管检查,包括造影及腹腔镜检查。由于输卵管通液的准确性过差,现在已基本淘汰,如果双侧输卵管碘油造影未发现问题,检查完半年内是怀孕的“黄金”时期,应该给患者半年的试孕机会。如果患者还是没有怀孕,要进行宫腔镜和腹腔镜检查,了解宫腔、输卵管及盆腔内部情况。如果还未发现问题,再给患者半年的试孕机会。如果患者仍未怀孕,可以考虑进行辅助生殖技术。


个人认为,这是最符合患者需求的,能够给患者充分的试孕机会,也是基于现有医疗水平、经济状态、患者意愿,使患者利益最大化的临床诊疗方案,是价值医学的充分体现。因此,不孕不育的诊治是需要有一定的哲学思维能力和辩证价值医学思考的学科。


五、宣教与研究并架齐驱,妇科内分泌疾病有望做到病因明确、机制清楚,且能够治愈


回顾2020年,除了抗击新冠疫情之外,妇产科医生也做了许多临床和科研工作,通过医学上的一系列探索,妇科内分泌领域取得了一定的进展。首先,妇科内分泌领域最需要做的就是提高全民的妇科内分泌意识,包括认识更年期管理、月经失调等,以及重视月经量多带来的危害,不孕不育寻求正确的诊疗路径等。


然而,不仅是临床医生,甚至是妇产科其他亚专业的一些医生,都认为妇科内分泌非常神秘,未予重视。随着我国经济的快速发展,人民生活水平的不断提高,人们对生活质量的要求越来越高,而各种妇科内分泌疾病主要影响生活质量,所以从这一角度来说,全民对妇科内分泌知识的需求在逐渐增加,妇产科医生应充分认识并重视这一问题,做好宣教工作。


另外,妇科内分泌相关领域仍然面临着许多疑惑,如子宫内膜为什么在雌孕激素水平下降后就会脱落崩解,产生月经出血?这一机制到现在都不清楚,包括PCOS的病因不清,机制不明,以及不孕不育症牵扯到太多伦理、法律、道德等问题。性发育异常中许多罕见病无法识别,未来我们将致力于这些方面的研究,包括生殖内分泌调控基础、胚胎种植方面的基础研究,以及简化的性发育异常基因诊断方法。在绝经领域,还需要开展关于激素适用人群、不适用人群以及雌激素不同给药途径、不同孕激素剂量、非激素治疗方法等方面的探索。


妇科内分泌是转化医学的天然“土壤”,包含了太多解释不清的问题。在基础调控方面,以往总认为雌激素在卵巢内产生,调节卵巢产生雌激素的是垂体,但实际上,这一调节机制已被推翻,原因在于垂体上并没有雌激素受体。进一步研究发现,下丘脑的GnRHa神经元上也无雌激素受体,H-P-O轴变成了“无根之水、无缘之木”。研究显示,调节的源头在中枢神经,但进一步研究发现,在中枢的KNDy神经元,存在雌激素受体,其所分泌的神经激肽B通过kisspeptin及强啡肽等中间神经递质,进一步调节下丘脑GnRHa,进而控制垂体卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH),以及卵巢雌孕激素的产生,H-P-O轴的调控变成K-H-P-O轴,这也是现在研究的热点。


热点是转化医学的发源地,K-H-P-O调节机制的发现,也是六七年时间,基于这一发现开发出的药物,已经投向临床,进入III期临床研究,即NK3R拮抗剂,能独立于雌激素或安慰剂效应通过调控体温调节中枢,从而显著改善绝经妇女的潮热及出汗,为受潮热严重影响的女性提供一种全新的治疗选择,例如那些因乳腺癌病史存在MHT应用禁忌的女性,或那些不愿意使用MHT的女性。


现代科技的日新月异使得转化医学迅猛发展,我们要抓住这一机遇,充分开放思维,进一步强化调控机制,以便更好地治疗妇科内分泌疾病。希望在不久的将来,如PCOS这样的妇科内分泌疾病可以做到机制清楚、病因明确,且能够治愈!


郁琦教授


郁琦,教授,北京协和医院医学博士,主任医师,博士生导师,北京协和医院妇产科学系副主任,妇科内分泌与生殖中心主任,辅助生殖中心总负责人。

亚太绝经联盟主席;

中华医学会妇产科学分会绝经学组组长;

中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组委员;

中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会主任委员;

中国妇幼健康研究会生殖内分泌专委会副主任委员;

国际绝经学会《Climacteric》杂志副主编,《国际妇产科学杂志》、《中华妇产科杂志》、《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》、《实用妇产科杂志》、《中国实用妇科与产科杂志》、《生殖医学杂志》和《中国妇产科临床杂志》编委。


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