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合作单位:中华医学会妇产科分会绝经学组
     北京协和医院妇科内分泌中心

反复生化妊娠(流产)的对策

作者:颜军昊 单位: 来源:山东大学附属生殖医院
2019-7-2 阅读

生化妊娠的定义


胚胎经过第一周的发育、胚胎植入过程后着床。若未孕,则在种植过程早期,即黏附、迁移过程中发生失败,血HCG未升高;若发生生化妊娠(流产),则在种植过程晚期发生失败,胚泡已迁移植入内膜内,血HCG升高;若临床妊娠,则完成种植过程,形成宫内妊娠囊,继续妊娠或流产。


对于生化妊娠的归类目前亦尚无定论,一些研究和ESHRE最新共识将其归为流产,而ASRM将其与临床妊娠之后的流产进行区分,有学者将其归为胚胎种植失败。


山东大学附属生殖医院将取卵后第17天且当周期移植患者(D3移植后14天或D5移植后12天)的外周血β-HCG检测数值进行总结,hCG处于25~50IU/L,终活产率为3.85%;hCG处于50~100 IU/L,终活产率为7.46%;hCG处于100~200 IU/L,终活产率为26.11%;β-hCG处于200~500 IU/L,终活产率为64.94%;hCG处于500~1000 IU/L,终活产率为82.85%;hCG>1000 IU/L,终活产率为89.1%。其中,hCG处于25~50 IU/L时,只有23.5%获得临床妊娠,而其中的异位妊娠率高达65.5%。在6560例患者中,阳性但血清β-hCG水平低(<100 IU/L)的患者异常妊娠结局(自然流产、异位妊娠)的危险性增加(P<0.05)。受试者工作特征曲线预测正常和异常临床妊娠结局的截断值是378 IU/L(P<0.001)。


反复生化妊娠的原因


反复生化妊娠的原因尚不明确,目前主要按照RIF进行病因筛查及相关治疗,同时参照RPL的相关诊疗方案。反复生化妊娠主要考虑胚胎因素、子宫因素、不明原因及其他因素等方面。


胚胎因素  (1)卵子质量:40岁以上的高龄女性和卵巢功能不佳的POI患者,非整倍体胚胎、线粒体DNA损伤均增加;颗粒细胞与胚胎种植过程中的血管生成有关。(2)精子质量:精子DNA损伤可增加流产风险,与RIF关系尚不明确。(3)父母染色体异常:RIF病例中夫妇双方染色体异常率增高。(4)RIF相关基因及表现遗传学的改变。


子宫因素  (1)先天性异常:纵膈子宫可改变宫腔、影响血运,与胚胎种植失败、流产明显相关,与纵膈的大小无关;双角子宫多与晚期流产、早产相关。(2)获得性疾病:包括黏膜下子宫肌瘤、子宫肌壁间肌瘤、子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫腺肌病等原发疾病。(3)内膜薄:Turner综合征、T型子宫可导致先天性内膜薄;而盆腔化放疗、宫腔手术及操作、宫腔感染等可导致获得性内膜变薄。


输卵管积水  输卵管积水可产生胚胎毒性,导致白血病抑制因子、整合素表达的改变,明显影响IVF妊娠结局。


感染因素  任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产。生殖道各种病原体感染以及TORCH感染与反复流产的发生有一定相关性,但无明确的因果关系。


内分泌因素  包括黄体功能不全、PCOS、高催乳素血症、糖尿病、甲状腺功能异常等,主要由于内分泌功能失调而导致流产。


不明原因  免疫因素、血栓前状态需进行筛查,但其治疗目前尚存争议。此外,精神心理因素、不良生活习惯和环境因素也是反复生化妊娠的原因。


反复生化妊娠病因筛查方案


反复生化妊娠病因筛查主要针对胚胎因素、子宫因素、输卵管积水、内分泌、感染、免疫、血栓等方面展开。


胚胎因素  胚胎因素主要筛查卵巢功能、精子DNA完整性和夫妇染色体。卵巢功能主要筛查性激素六项、AMH、AFC。早前有研究报道,DNA碎片率(DFI)>27%与妊娠失败有关。山东大学附属生殖医院的研究也表明,DFI<15%与DFI>15%相比,流产率和活产率存在较大差别,在复发性流产患者再次妊娠后,男方DFI>15%的夫妇流产率为37.0%,;男方DFI<15%的夫妇流产率为10.8%。< p="">


子宫因素  子宫因素主要进行B超、HSG、SHG和宫腔镜检查。(1)B超市基本检查。(2)HSG可发现输卵管积水,对宫腔疾病准确率不高,有一定的误诊率,容易受气泡、黏液等影响。(3)宫腔声学造影经宫颈注入无菌造影剂进行宫腔超声检查,这种检查安全,侵袭性小,诊断率较高。(4)宫腔镜是诊断宫颈疾病的金标准。经此检查,RIF患者宫内疾病发病率为25%~50%。在宫腔镜过程中可同时进行内膜微刺激。


输卵管积水  输卵管积水可通过B超、HSG和腹腔镜检查进行筛查。B超诊断输卵管积水欠准确,需进一步检查;HSG可发现输卵管积水,但有一定误诊率;对于HSG无法明确诊断者,可进行腹腔镜检查,并可同时进行手术治疗。


内分泌、感染  内分泌、感染因素可通过基础内分泌、糖代谢、甲状腺功能、TORCH、阴道分泌物进行筛查。


免疫、血栓  免疫、血栓因素可通过凝血功能检查、自身抗体检查进行筛查。


反复生化妊娠的治疗


反复生化妊娠需要有经验的临床医师、手术医师、胚胎实验室人员等的相互配合,根据患者既往的治疗方案,不断尝试和调整下一步诊断计划,并对患者进行适当心理咨询,缓解心理压力。


卵子和精子问题  (1)促排卵方案:根据患者既往促排卵方案进行调整,尤其是>35岁患者,内膜异位症患者多受益于超长方案。(2)精子DNA完整性:口服抗氧化剂等药物可以降低精子DNA碎片化发生率,可选择DNA损伤程度低的精子,严重少弱精子症可以应用睾丸取精术。


胚胎问题  胚胎问题可采用囊胚移植,也可以辅助孵化。辅助孵化可以显著提高着床率,尤其是RIF患者。ASRM认为,在反复IVF失败、胚胎质量差、高龄等预后不良患者中,辅助孵化可以改善妊娠结局。既往回顾性观察研究显示,PGT-A可以明显提高RIF的IR。我院通过对不同年龄组RIF患者行PGT-A非整体胚胎率比较, PGT-A与普通试管婴儿相比可显著提高胚胎植入率。此外,还可以采用胚胎选择技术、序贯胚胎移植、改进移植方式和技巧等方法。


子宫因素  (1)宫腔疾病多数进行针对性治疗:黏膜下子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫纵膈进行手术切除;宫腔粘连在宫腔镜下切除,术后给予治疗促进内膜再生;子宫腺肌病可应用手术治疗及超长促排卵方案;子宫肌壁间肌瘤治疗存在争议,一般认为>5 cm的肌瘤应切除。(2)子宫内膜薄可通过加用雌激素的改良长方案、应用GnRHa的黄体支持方案、应用粒细胞集落刺激因子进行子宫内膜灌注,以及给予西地那非等外源药物等方法进行治疗。


内膜搔刮  2012年的Meta分析结果显示,内膜搔刮组妊娠率和活产率均较高。而新英格兰医学杂志的一篇文章认为,内膜搔刮不能提高进行IVF患者的活产率。我院的研究表明,对于反复生化妊娠的患者,若其子宫内膜正常,在黄体中期进行内膜搔刮,有利于改善妊娠结局。


输卵管积水  输卵管技积水可行输卵管切除术,切除时应注意远离卵巢,保护卵巢血液供应;输卵管情况较好的积水患者也可以行输卵管造口术,但复发率高;对于盆腔重度粘连的患者可考虑行腹腔镜下输卵管堵塞/结扎法,但有增加感染的风险。


内分泌因素  内分泌因素主要通过对症治疗。


感染因素  主要通过对症治疗,应尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。


血栓前状态  针对PTS,低分子肝素的抗凝效果明显优于阿司匹林。

免疫因素    治疗比较复杂,主要是针对于病因的选择性治疗。


总结

反复生化妊娠治疗的主要策略是提高移植胚胎的质量、改善内膜的容受性、降低流产风险,主要策略的治疗要点如下:可通过PGT-A或其他方式筛选胚胎;宫腔镜检查的应用可以筛查宫内疾病同时改善妊娠结局;输卵管积水需要进行手术治疗;宫内疾病如黏膜下肌瘤、内膜息肉、子宫纵膈、宫腔粘连需要进行手术治疗;大于5 cm的肌壁间肌瘤需要手术切除;子宫内膜异位症和子宫腺肌症促排卵方案可采用超长方案以改善妊娠结局;内膜搔刮应用于黄体中期有利于改善子宫内膜正常患者妊娠结局;感染、内分泌因素需采取对应治疗措施;免疫治疗、阿司匹林及肝素的治疗需要引起重视,但药物的选择要慎重。


生化妊娠

【专家简介】颜军昊,医学博士,教授、主任医师、博士研究生导师;山东大学附属生殖医院生殖遗传科主任;中华医学会生殖医学分会第三届、第四届青年委员会委员;山东省医学会医学遗传与优生学分会副主任委员;山东省医学会生殖医学分会青年委员会副主任委员;中国医师协会医学遗传医师分会临床生殖遗传专业委员会委员;山东省医院品质管理联盟生殖医学专业委员会常务委员;泰山学者青年专家;山东大学杰出中青年专家;2016年担任国家重点研发计划课题组长;2017年首届泉城杰出青年医师获得者;American Journal of Reproductive Immunology,Journal of Assisted Reproduction and Genetics,中华生殖与避孕等SCI杂志审稿人;作为主要参与者获得国家科技进步二等奖一项,山东省科技进步一等奖一项,山东省医学科技进步二等奖一项;发表期刊论文58篇,SCI收录37篇。   研究方向:生殖遗传学、复发性流产、反复胚胎种植失败、胚胎植入前遗传学检测。

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