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合作单位:中华医学会妇产科分会绝经学组
     北京协和医院妇科内分泌中心

拒绝谨毛失貌——浅谈DOPS研究局限性

作者:邵琢玮  单位: 来源:妇产科在线
2019-12-10 阅读

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丹麦骨质疏松预防研究(Danish Osteoporosis Prevention Study, DOPS)1是一项为期10年,评估MHT(绝经激素治疗)预防骨质疏松的试验,心血管结局显示:MHT组女性的复合终点(死亡、心衰或心肌梗死)风险降低,且卒中、静脉血栓栓塞和癌症风险并未增加。


研究目的:评估MHT对近期绝经后妇女心血管结局的长期影响


研究设计:开放标签、随机对照试验


受试者:1006名丹麦45~58岁,停经3~24 个月、或有围绝经相关症状伴血清FSH升高的有子宫妇女,或者45~52岁,伴血清FSH升高的无子宫妇女


干预:

治疗组(n=502):有子宫妇女使用17-β-雌二醇+醋酸炔诺酮治疗,无子宫妇女接受 17-β-雌二醇治疗(2mg/天)。

对照组(n=504):不接受MHT治疗。


主要终点:死亡、因心力衰竭或心肌梗死住院。


主要结果:

纳入研究的女性平均年龄为50岁,停经平均7个月。由于其他试验报告的不良事件,干预10年后终止,但受试者的死亡率、心血管疾病和癌症的随访长达16年。


在10年的干预期(表1):49人发生主要终点事件(MHT组16例vs. 对照33例;HR 0.48,95%CI 0.26-0.87;P=0.015)。41人死亡(MHT组15例vs对照26例; HR 0.57, 95%CI 0.30-1.08;P=0.084)。任何癌症、乳腺癌发生率两组组间无显著差异。


表1 DOPS主要结果:10年干预期

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随访至16年(图1,表2):死亡MHT组27人,对照组40人(HR 0.66,95%CI 0.41-1.08;P=0.10),癌症、卒中和静脉血栓栓塞风险仍未增加。


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图 1主要终点事件:死亡、因心力衰竭或心肌梗死住院16年随访结果


表2 DOPS主要结果:16年随访结果

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结论:经过10年的随机化治疗后,绝经早期启MHT的妇女显著降低了总体死亡、心衰或心肌梗死风险,且并不增加癌症、静脉血栓栓塞或卒中风险。


评论与质疑:

·北欧Cochrane中心的Jeppe Schroll教授2:研究者推崇激素治疗的安全性,但未澄清死亡、因心力衰竭或心肌梗死住院的复合终点是在试验开始前确定的,还是在之后确定的。我们认为心血管复合终点在最初研究方案中并未提及,因此研究结果应谨慎解读。(最初研究方案:主要终点为骨折、骨密度,次要终点:乳腺癌、绝经症状)。


·美国国家心肺血液研究所Jacques E Rossouw3:研究存在?些方法学问题,包括开放标签设计,心血管复合终点并不是最初研究方案中预先设定,雌激素+孕激素与单用雌激素设置为同一组也不恰当,尤其是对于乳腺癌结局,如在WHI研究中不同干预的结果大相径庭。因此,本研究缺乏足够的效力用以评估MHT的安全性。


·加拿大多伦多大学圣迈克尔医院心脏病科Beth L Abramson4:尽管本研究是丹麦国家登记人群的长期随访数据,但缺乏安慰剂对照是一个不容忽视的设计缺陷。虽然激素治疗对低CV风险的年轻绝经后妇女不太可能有害,但不能断言有保护作用。这项研究还不足以改变预防妇女心血管疾病的实践指南。


·北京大学第一医院老年内科刘梅林教授5:这是一项非盲、无安慰剂对照的开放标签试验;证据级别不如WHI及HERS研究;在10年的治疗期间,该研究事件数较少,试验组和对照组心力衰竭发生例数分别为1例和7例,心肌梗死发生例数分别为1例和4例,卒中发生例数分别为11例和14 例,静脉血栓栓塞分别发生2例和1例,亚组比较P 值均没有统计学意义。


·Cochrane月经失调和低生育组6:在对围绝经期和绝经后妇女的长期激素治疗的Cochrane review中,我们考虑了是否纳入本研究,然而,由于没有安慰剂对照组,它不符合我们的纳入标准,且开放标签设计可能会影响那些使用激素疗法患者的行为。此外,我们对使用了原始研究方案中未描述的复合终点表示严重关切。激素治疗不能用于心血管疾病的一级或二级预防,并且没有足够的数据来评估50岁以前围绝经妇女和绝经后妇女长期使用激素的风险,这些结论保持不变。Cochrane 2017 update7:围绝经期和绝经后女性使用MHT一年以上,导致卒中和静脉血栓栓塞事件的风险增加,因缺乏获益证据,不推荐MHT用于心血管疾病的一级预防和二级预防。


参考文献

1.Schierbeck L L, Rejnmark L, Tofteng C L, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ, 2012, 345:e6409-e6409.

2.Schroll J, Lundh A. Was the composite outcome specified in the original protocol? BMJ. 2012;345:e8144.

3.Rossouw JE, Manson JE, Kaunitz AM, Stefanick ML. Study had insufficient power to investigate safety. BMJ. 2012;345:e8146; author reply e8164.

4.Abramson BL. While hormone therapy unlikely harmful in younger postmenopausal women at low CV risk, protective effects cannot be claimed. Evid Based Med. 2013 Oct;18(5):176-7.

5.刘梅林, 张晶. 绝经相关激素治疗与女性心血管疾病. 中华内科杂志, 2018, 57(8):612-613.

6.Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A.Trial does not change the conclusions of Cochrane review of long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women.BMJ. 2012;345:e8141.

7.Marjoribanks J, et al. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1:CD004143. 

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