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合作单位:中华医学会妇产科分会绝经学组
     北京协和医院妇科内分泌中心

《中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018)》在临床的实践

作者:陈蓉,彭雅婧 单位: 来源:中国实用妇科与产科杂志
2020-3-20 阅读

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020年3期202-205页

DOI:10.19538/j.fk2020030104

作者:陈蓉,彭雅婧

基金项目:国家重点研发计划“生殖健康及重大出生缺陷防控研究专项”(2018YFC1002105)

作者单位:中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇科内分泌与生殖中心,北京 100730

电子信箱:chenrongpumch@163.com


随着全球人口老龄化,绝经问题越来越受到重视。中国的绝经事业相对于全球而言起步较晚。2000年中华医学会妇产科学分会绝经学组(以下简称“绝经学组”)在北京成立,标志着中国的绝经事业正式起步。众所周知,2002年妇女健康倡议(WHI)雌激素加孕激素分支的结果在JAMA杂志上的发表,令绝经激素治疗领域从高峰瞬间跌入低谷。从那时起至今的10余年中,绝经领域取得了很大进展。为应对日新月异的变化,绝经学组在2003年、2006年、2009年、2012年分别制定或修订了相应的中国绝经指南,而最新一版——《中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018)》是在2012年版的基础上时隔6年再一次修订,间隔时间相对较长,反映本领域进入了一个比较稳定的阶段。


新版指南从修订的方式、内容和发表方式与以往指南均有较大不同。新版指南的修订主体是绝经学组的全体专家,但同时也采纳了国内相关学术领域专家的修改意见。其综合了绝经学领域近年来的研究进展,也借鉴了近几年世界上各大绝经学会的重要信息,并纳入了证据水平和建议等级。首次采用了绝经分期系统即生殖衰老研讨会分期+10,以便于我们理解生殖衰老过程中的临床、生物学及内分泌方面的变化。将术语由原有的“激素补充治疗”(hormone replacement therapy,HRT),改为“绝经激素治疗”(menopausehormone therapy,MHT),以与国际接轨。在保留原有的MHT适应证、禁忌证内容的基础上,细化了慎用情况,并新增了MHT规范诊疗流程和绝经相关症状的治疗策略,以便于各级临床医生实际操作。近年来,备受关注的早发性卵巢功能不全(POI)在指南中也有体现。为扩大影响力,本版指南在《中华妇产科杂志》和《协和医学杂志》同步发表。


MHT是针对卵巢功能衰竭而采取的一种治疗措施。经过多年实践证实,科学应用MHT可有效缓解绝经相关症状,绝经早期使用还可在一定程度上预防老年慢性疾病的发生。


1  绝经的诊断和分期


绝经的真正含义其实并非指女性不再有月经,而是指其卵巢功能的衰竭。单纯子宫切除的女性虽然不再有月经来潮,但如果卵巢功能正常,则不属于绝经的范畴。40岁以上女性停经12个月以上、排除妊娠后则可临床诊断为绝经。绝经在临床上需回顾性诊断。


在新版指南中首次纳入了女性生殖衰老分期系统,以应对日益深入、复杂的临床和科研需要。2011年发表的“生殖衰老研讨会分期+10”(Stagesof Reproductive Aging Workshop+10,STRAW+10)是目前公认的生殖衰老分期金标准。该分期系统采用月经周期长度改变作为分期的主要标准,内分泌指标[包括卵泡刺激素(FSH)、抗米勒管激素、抑制素B]和窦卵泡计数作为支持标准。至于在绝经过程中常发生的各种症状则不作为分期标准,仅作为描述性特征,提示在绝经过渡期晚期和绝经后期早期血管舒缩症状最明显,在绝经后期晚期则泌尿生殖道萎缩为主要症状。STRAW+10分期系统将女性生殖衰老分为3个阶段:生育期、绝经过渡期和绝经后期,然后再进一步细分为10个特定亚阶段。


进入绝经过渡期早期(-2)的标志是月经周期长短不一(即月经紊乱),10次月经周期中有2次或以上发生邻近月经周期改变≥7d;进入绝经过渡期晚期(-1)的标志是月经周期≥60d,且FSH≥25U/L。绝经后期早期的+1a阶段为最终月经后的1年,+1a结束方能诊断绝经;+1b为+1a后的1年;在+1a和+1b阶段,激素水平仍然波动较大;进入+1c阶段,FSH稳定升高,雌二醇持续维持在低水平。在绝经后期晚期(+2)女性健康问题更多体现在各种组织器官退行性改变导致的疾病,包括骨质疏松症、心脑血管疾病、认知功能障碍等。


STRAW+10分期的应用将促进绝经领域的临床和科研。例如,在临床上常有女性在停经1年以上即临床已经诊断绝经后,性激素仍未达到通常意义上的绝经后水平,FSH不够高、雌二醇却仍较高。在没有STRAW+10分期系统前,医生常常会担心是否有特殊原因,而在学习了该分期系统后,我们可以了解到这属于正常的激素波动,在绝经2年后性激素水平才会稳定到绝经后水平,可以采取观察随诊的方法。



2  绝经健康管理策略和绝经激素治疗的指导原则



绝经除了会影响月经,还伴有各种症状,严重影响女性的生活质量,更重要的是对女性心血管系统、骨骼、认知等会产生持续不良影响,因此需对绝经女性开展全面健康管理,包括:每年健康体检,推荐合理饮食和健康锻炼,并鼓励增加社交和脑力活动。


在这一部分,新版指南对MHT作了纲领性介绍。MHT是医疗措施,需有适应证、无禁忌证,并且女性本人有通过MHT改善生活质量的主观意愿前提下尽早开始。在本版指南中并未强调“窗口期”概念,但强调了应及早应用,并指出MHT的风险/收益与女性的年龄和绝经状态有关,对年龄<60岁或绝经10年内、无禁忌证的女性,MHT收益/风险比最高。有子宫的女性在补充雌激素时,以往指南只是强调需添加孕激素以保护子宫内膜,新版指南则特别强调应加用“足量足疗程孕激素”。MHT必须个体化。MHT的适应证为绝经相关全身症状、泌尿生殖道局部症状及骨质疏松症,其他方面虽然可有获益但不是MHT的适应证,比如不推荐仅为预防心血管疾病和阿尔茨海默病为目的而采用MHT。雌激素治疗可减少绝经后腹部脂肪堆积,减少总体脂肪量,改善胰岛素敏感度,降低2型糖尿病的发病率。接受MHT的女性每年至少应进行1次全面获益/风险评估,不特别限制MHT应用时间,只要获益/风险评估结果提示获益大于风险则可继续使用MHT。仅为改善泌尿生殖器绝经后综合征(GSM)时,建议首选阴道局部雌激素治疗;当口服或经皮MHT不能完全改善泌尿生殖道局部症状时,可同时加用局部雌激素治疗。不推荐乳腺癌术后患者使用MHT。



3  MHT的适应证、禁忌证与慎用情况

在新版指南中,关于MHT的适应证与2012版指南完全相同,可总结为3个适应证,即绝经相关全身症状、局部的泌尿生殖道萎缩相关问题以及绝经后骨质疏松症或存在骨质疏松症相关危险因素。这3条适应证的推荐级别均为A级。

关于MHT的禁忌证,与2012版相比,仍然是8个,前7个完全相同,具体为:(1)已知或怀疑妊娠。(2)原因不明的阴道流血。(3)已知或可疑患乳腺癌。(4)已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤。(5)最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病。(6)严重肝肾功能不全。(7)血卟啉症和耳硬化症。第8个禁忌证则由原来的“脑膜瘤”改为了“现患脑膜瘤”,说明如果脑膜瘤患者已经治愈,则不再属于MHT禁忌证。

在此需说明,MHT适应证和禁忌证的变化随着医学的进步而可能发生改变。举例说明,系统性红斑狼疮(SLE)曾经被视为MHT的禁忌证,但后来认识到SLE患者更可能发生POI和骨质疏松症,因此更需要MHT,当SLE原发病控制满意后是可以考虑MHT的,因此后来就把SLE列入了MHT的慎用情况中。目前关于MHT的禁忌证仍有可能在未来发生改变,还需要进一步积累循证医学证据。

从国际范围看,仅中国指南列入了慎用情况,这也体现了中国指南务实的特点。慎用情况包括子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生症、血栓形成倾向、胆囊疾病、SLE、乳腺良性疾病及乳腺癌家族史、癫痫、偏头痛、哮喘。这些慎用情况正是更年期女性常合并并困扰临床医生的问题。慎用并非禁用,提示应该更慎重,在应用前和应用过程中应咨询相应专科医生,共同确定应用MHT的时机和方式,同时采取比常规更为严密的随诊措施,监测病情的进展。在新版指南中,不仅保留了MHT慎用情况,而且进行了细化,更便于各级医务工作者在临床上应用。临床医生们在遇到相应情况时均可在指南中寻找到具体应对的方法。

4  MHT的常用药物、方案与诊疗流程

考虑到中国幅员辽阔、临床应用药物种类繁多,因此在新版的指南中,仍然花了较大篇幅对MHT各种常用药物及用药方案进行了介绍。
介绍药物时按用药途径,从口服到经皮再到阴道或子宫局部用药分别进行,列出了各种药物的最重要特点,强调在MHT时推荐应用天然雌激素、天然或最接近天然的孕激素;也比较了各种用药途径的优势所在。口服途径符合绝大部分人用药习惯,并且MHT的主要证据源于口服途径;相对于口服,经皮雌激素的静脉血栓、心血管事件及胆囊疾病的风险显著降低;经阴道雌激素局部作用,可有效缓解泌尿生殖道局部症状。

在用药方案部分,具体介绍了各种方案的用药构成、剂量、针对的临床问题和产生的临床效果。单孕激素补充方案用于调整卵巢功能衰退过程中的月经问题,单雌激素补充方案适用于已经切除子宫的女性,雌孕激素序贯方案适用于有完整子宫、围绝经期或绝经后仍希望有月经样流血的女性,雌孕激素连续联合方案适用于有完整子宫、绝经后不希望有月经样流血的女性。需要说明的是,雌孕激素序贯方案配伍相对复杂,因此建议应用复方制剂以提高患者的依从性。

为了便于各级医生临床应用,新版指南中还给出了规范的MHT诊疗流程。所有患者初始就诊时都需要病史采集、查体、辅助检查,判断绝经状态;所有患者均需给予健康指导,然后根据适应证、禁忌证和患者的意愿,对适宜MHT的患者给予MHT,不宜MHT的患者给予其他治疗。在MHT的过程中,还需要安排复诊和随访。

5  MHT的长期获益与风险

预防绝经后骨质疏松症是MHT非常可靠的获益。对于绝经前后启动MHT的女性,可获得骨质疏松性骨折一级预防的益处。除此之外,对于肌肉关节症状,MHT能够减少软骨降解和关节替代手术,预防女性肌肉减少症的发生。

在心脑血管疾病方面,不同时期女性MHT在冠心病及卒中风险上效果是不同的:对于年龄<60岁、绝经10年内,且无心血管系统疾病的女性,应用MHT不增加冠心病和卒中的患病风险,并且能够降低冠心病死亡率和全因死亡率,但超过上述范围的女性,MHT会增加冠心病和卒中的患病风险。低剂量经皮雌激素(<50μg/d)不增加卒中风险,因此在有心脑血管疾病或其危险因素的女性中会更加安全。不建议单纯为预防冠心病启动MHT。MHT相关静脉血栓栓塞症(VTE)的风险随年龄增长而增加,且与肥胖程度呈正相关。口服雌激素MHT增加VTE事件风险,有VTE个人史的女性禁用口服雌激素治疗,而经皮雌激素不增加VTE的风险,有VTE高风险的女性,经皮雌激素可能更安全。

MHT可改善与绝经相关的轻中度抑郁症状。及早开始MHT对降低阿尔茨海默病和痴呆风险有益,而绝经时间长、年龄大的女性,MHT会增加患病风险。

雌激素对糖代谢有益,可减少或延缓发展为2型糖尿病。雌激素口服与经皮给药相比,能更大程度减少糖尿病的发展,尤其在绝经10年内收益更明显,但不提倡MHT用于预防2型糖尿病。但2型糖尿病本身会增加心脑血管疾病发生率,因此在MHT的使用上要注意综合考虑。

有关MHT时各种恶性肿瘤的风险:MHT引起的乳腺癌风险小,治疗结束后风险也逐渐降低,且乳腺癌风险增加主要与合成孕激素以及孕激素应用的持续时间有关;与合成孕激素相比,微粒化黄体酮或地屈孕酮导致乳腺癌的风险可能更低。

对于有子宫的女性,MHT时应足量足疗程应用孕激素以保护子宫内膜,连续联合方案对防治子宫内膜癌最有效,序贯方案中孕激素使用时间应不短于10~14d;合理应用孕激素后子宫内膜癌风险不额外增加。至于其他恶性肿瘤,MHT降低风险的是结直肠癌和胃癌,不增加风险的是子宫颈癌,而对卵巢癌、胆囊癌、食管癌风险的影响现在还不明确。肺癌情况复杂,雌孕激素治疗≤5年,对所有类型肺癌均有保护性作用;任何方案MHT治疗5~10年,对非小细胞肺癌有保护性作用;雌孕激素治疗≥10年的吸烟者肺癌风险增加。

6  绝经相关症状的治疗策略

MHT的直接目的是帮助女性解决更年期带来的各种症状困扰。在新版指南中特别务实地以问题为导向,针对更年期女性特征性的血管舒缩症状、泌尿生殖系统症状给出了非常具体的治疗建议。血管舒缩症状是更年期女性的特征性症状,对于无禁忌证的女性,雌激素是治疗血管舒缩症状最有效的措施,同时可改善睡眠障碍、情绪不稳定等其他绝经症状,提高绝经女性健康相关的生活质量;对于有MHT禁忌证和对MHT有顾虑、不愿意使用者,可采用非MHT治疗,包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂、某些中成药、植物药等。不推荐使用生物同质激素或植物雌激素。

泌尿生殖系统症状的治疗分两种:(1)对于以局部症状为主者,首选阴道局部雌激素治疗。(2)全身症状明显同时合并局部症状者,系统应用MHT可使局部症状得到缓解;若缓解不明显,可在系统用药同时阴道局部应用低剂量雌激素。性功能障碍在绝经女性中发生率增高,MHT可改善轻度至中度性功能障碍。围绝经期避孕也是备受关注的问题,目前尚没有具体针对年龄的避孕方法禁忌证。高龄女性使用复方口服避孕药的潜在血栓风险高于年轻女性,选择屏障法避孕更安全。

7  POI

POI指女性在40岁前卵巢功能衰退的临床综合征,以停经或月经稀发4个月、间隔>4周连续2次FSH>25U/L为主要特征。POI患者低雌激素相关问题如骨质疏松症、心血管系统、泌尿生殖道健康问题及认知功能减退问题风险更大,因此其MHT获益更多、风险更小。只要POI患者无禁忌证,应给予性激素补充治疗至普通女性自然绝经的平均年龄,之后按照 MHT原则进行。

8  展望

绝经对女性影响重大,因此需要对绝经女性进行综合管理。合理应用MHT可改善更年期症状,并可带来长期健康收益。我国目前大量的围绝经期及绝经后女性因各种误区仍在承受着绝经带来的各种不适,不能享受MHT带来的益处。即使是医务人员对MHT也还存在很多认知误区,很多医生对MHT的认识仍停留在2002年的证据。提高医务人员对绝经及MHT的认知是很关键的一步,需要对于非妇科内分泌的妇产科医生、非妇产科专业的医生进行专业教育,同时还要对广大女性进行科普教育,使大家能够提前储备知识,了解到绝经症状是可以治疗、无需忍受的,发生问题知道何时就医、何处就医。新版指南是进行医生专业教育的蓝本,同时也是进行大众科普教育的依据。需要通过多途径教育推广,改变大家对MHT既有的偏见、认识误区及不必要的顾虑,提升广大女性的健康水平。总而言之,绝经管理和MHT的推广在我国还任重而道远。(参考文献略)
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