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合作单位:中华医学会妇产科分会绝经学组
     北京协和医院妇科内分泌中心

张建平教授:妊娠期使用低分子肝素(LMWH)的安全性及监测

作者:张建平 单位: 来源:妇产科在线
2020-5-25 阅读




一、妊娠期及哺乳期使用低分子肝素(LMWH)安全性

近年来,LMWH在妇产科及生殖领域的应用越来越广泛,尤其在某些RSA(反复自然流产)患者的治疗方面疗效肯定,在生殖医学领域如反复种植失败、反复生化妊娠治疗方面也取得了一定的进展。
 
1.LMWH的应用指征
 
VTE(静脉血栓栓塞症)的预防和治疗
①预防和治疗深静脉血栓及肺栓塞
②预防血液透析时血凝块的形成
③治疗不稳定型冠状动脉疾病
④预防与治疗手术有关的血栓形成
⑤治疗弥散性血管内凝血
⑥预防和治疗各种原因引起的PTS(血栓前状态)等
 
RSA的防治
①合并获得性PTS的RSA:APL(抗磷脂抗体)阳性(包括APS(抗磷脂综合征))等
②合并遗传性PTS的RSA
③合并自身免疫病的RSA
 
免疫调节及其他非抗凝益处
抑制APL产生的免疫反应;促进滋养细胞增殖、侵袭及分化;抑制滋养细胞凋亡;保护血管内皮;促进胎盘形成
①不明原因RSA
②RPF(反复种植失败)
③RBP(反复生化妊娠)
 
2.LMWH在VTE(静脉血栓栓塞)患者妊娠期和围产期的应用时机
 
妊娠期和围产期的抗凝治疗建议
对于妊娠第37周前的急性VTE,起始给予经体重校正的足剂量LMWH,每日一次或两次;维持治疗阶段继续给予足剂量LMWH,转换为每日两次;分娩开始时或计划分娩前24小时给予LMWH;阴道分娩后6-12小时或剖宫产后12-24小时恢复抗凝治疗,考虑改用华法林,持续抗凝治疗至少3个月,产后至少6周。
 
对于妊娠第37周后发生急性近端DVT(深静脉血栓形成)或PE(肺栓塞),起始给予经体重校正的足剂量LMWH,每日两次;维持治疗阶段于围产期换用APPT校正的普通肝素,按计划给药;计划分娩前6小时停止普通肝素或注射时单纯停止普通肝素或降低输注率,分娩后4-6小时或当出血缓解时使用LMWH,持续抗凝治疗至少3个月,产后至少6周。
 
对于产后急性VTE,起始给予经体重校正的足剂量LMWH,每日一次或两次;维持治疗阶段哺乳期妇女改用华法林,经过重叠期直至INR(国际标准化比值)在目标范围内,持续抗凝治疗至少3个月,产后至少6周。
 
RSA(反复自然流产)的治疗主要是根据病因进行针对性开展,LMWH在RSA患者治疗中可贯穿妊娠期始终。其使用可从早孕期/备孕期开始,有应用指征的患者可在血β-hCG诊断妊娠或者B超确定宫内妊娠后开始用药,可用药至产后6-12周或更长时间。APS、PTS及自身免疫疾病所致的RSA,使用LMWH治疗能明显提高再次妊娠的活产率,改善妊娠结局。
 
妊娠期或产后用药的安全性
药物可通过母体血流进胎盘进入胎儿体内,但某些药物会影响胎儿的正常发育,甚至造成先天畸形。特别是在妊娠早期,该时期是胚胎各器官和脏器的分化时期,药物致畸最容易在此阶段发生,如用药不当、剂量过大、用药时间过长,对孕妇、胎儿、新生儿均可产生不良影响。因此,在妊娠各期应合理选择用药,适时适量用药,提高妊娠期用药安全性警戒。
 
LMWH属于美国食品与药品管理局(FDA)认证的妊娠期B类药物(B类药物是指,动物实验数据表明对胚胎发育没有危害,但并没有进行设对照组的妊娠妇女研究,或动物实验数据表明对胚胎发育有不良影响,但在进行设对照组的妊娠妇女研究未能证明对胚胎有危害。仅在有明确指征时慎用。)。目前一致观点认为:妊娠期暴露预防或治疗剂量的LMWH对于母、胎是安全的。
 
LMWH具有高效抗凝作用,且不良反应小,安全性高。常见不良反应报告有出血、过敏、转氨酶升高、注射部位皮下淤血、瘀斑、瘙痒、荨麻疹等,但多数症状较轻,不影响治疗,罕见有超敏反应和HIT(肝素诱导的血小板减少症)的报道。对于有少量阴道出血的孕妇,应用LMWH并不增加阴道出血量;未见有骨质疏松性骨折发生和致畸的报道。同时,LMWH不能通过胎盘屏障,故不会增加胎儿出血事件的发生,LMWH也不分泌于乳汁中,因此,哺乳期使用LMWH也是安全的。
 
2019年一项最新研究证实:妊娠期和产褥期使用LMWH抗凝治疗有效且耐受性良好。指南及文献综述也指出妊娠期和产后应用LMWH的安全性均较好。此外,有研究显示,孕期使用LMWH对母体和胎儿安全性好,不良事件小,其常见的不良反应多数症状较轻,不影响治疗。还有研究指出,达肝素钠出血风险低,不良事件少,妊娠长期预防性使用不影响患者骨密度(BMD)。


二、妊娠期使用LMWH的监测

《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》指出,妊娠期使用LMWH应进行监测。其监测主要集中在LMWH可能引起的出血事件、凝血功能以及肝肾功能是否受损等方面。尤其是对于体质量过高或过低、肾功能不全、有出血倾向等患者,应用常规剂量LMWH有可能因剂量不足影响疗效,或剂量相对过大增加出血风险。因此对于这些特殊人群使用LMWH需要加强安全性监测。
 
共识认为LMWH一般不需反复监测Xa因子,对于特殊人群需要加强安全性监测。具体为预防及治疗剂量的LMWH中无需常规监测抗Xa因子,极度肥胖或体重低于正常的患者建议监测凝血因子Xa活性,根据凝血因子Xa活性调整LMWH用量,避免剂量不足或过量。特殊人群需要加强安全性监测,包括:有出血倾向、体质量过高或过低的患者。
 
对于出血症状的监测,要观察用药过程中患者的症状,如鼻衄、牙龈出血、皮肤黏膜出血。对于凝血功能的检查,涉及到APTT(部分凝血活酶时间)、PT(凝血酶原时间)、血小板聚集率、D-2聚体、血栓弹力图,应至少每2-4周检查1次。对于肝肾功能的监测,肝肾功能损害者需减少剂量甚至暂停用药,当肌酐清除率<30mL/min,建议选择相对分子质量较大的LMWH,同时定期监测抗凝血因子Xa活性,应至少每1-2月检查1次。这其中,对植入MHV(机械人工心脏瓣膜)的孕妇监测抗Xa因子活性尤为重要。
 
合并PTS的RSA患者应同步监测PTS相关指标,常用于检测PTS的指标包括凝血相关检查如凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原及D-二聚体,相关自身抗体如抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗体、狼疮抗凝物(LA)、同型半胱氨酸(Hcy)。有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等血栓前状态标志物的检测。
 
由于LMWH对血小板聚集影响小,临床上很少需要监测血小板数值,罕见可能引起HIT。HIT一般出现在给药后5-21天,建议用药1周、2周检测血小板计数,如检测到血小板数量较给药前下降>1/3,要警惕HIT的可能。
 
LMWH疗程结束后也应对产妇进行监测和评估,在每个疗程结束后接受B型超声产检及相关血液化验,评估产妇以下指标:血脂水平、凝血功能、血栓是否形成、血压、产妇超声心动图、胎心率、羊水指数、产妇围产期并发症、新生儿疾病的发生情况等。在临床实践中,使用LMWH后反映高凝或纤溶降低的血液学指标有所改善,各项检查提示胎儿发育正常、脐带血流动力学正常或胎盘功能正常等可作为LMWH治疗有效的初步证据。


三、LMWH的不良反应处理

LMWH对母体的不良反应较少见,常见的有出血、过敏、血小板减少、转氨酶升高及骨质疏松等,大致分为以下几类:
 
1.皮下注射部位损害

表现为皮肤瘀斑、针眼渗血、血肿、硬结、坏死等。可能的原因有:适应证或用量掌握不良;注射方法不正确;注射部位和间距不当;按压的力度及时间差异。
 
应对方式:注意适应证,用药剂量个体化;正确选择注射部位;掌握注射深度与角度;皮褶顶部垂直进针、缓慢注射;适当加压和规律轮换间隔注射;不需处理(除非皮肤坏死)或局部冷、热敷。
 
2.出血倾向
发生率为1.5%-20%,表现为鼻血、牙龈出血、阴道出血、血尿、便血、腹腔内或腹膜后出血、其他穿刺部位(椎管等)、手术部位出血、颅内出血等。对于产后出血,分娩前至少停药12小时可以有效预防产后出血。对此,应注意监测出血征象,如抗Xa因子、血小板(计数、聚集功能)以及其他凝血指标(APTT、TT、PT、INR、D-二聚体)。
 
应对方式:减量或停药;止血、对症治疗;补充全血/血浆;鱼精蛋白。
 
3.肝功能异常
表现为ALT、AST升高(2%-5%),或伴ALP、LDH升高。发生机制尚不明确,可能与药物主要在肝脏代谢和补体介导免疫攻击有关。注意与其他药物的协同作用,如孕酮,可能增加对肝功能的损害。因此使用时要注意监测肝功能,可使用护肝药,必要时减药或停药。
 
4.骨质疏松
一项动物研究指出,UFH降低骨形成和增加骨吸收,LMWH只降低骨质形成,骨质丢失更少(Rajgopal R Thromb Res, 2008)。一项多中心多民族随机试验指出,孕期长期应用预防量LMWH与骨矿密度显著降低无相关关系(Le Templier G. Curr Opin Pulm Med, 2008)。相关系统回顾显示,LMWH导致骨质疏松骨折的风险显著低于UFH,但是缺乏良好设计的大型临床研究结果的支持,尚不能得出安全的结论(Lefkou E Lupus. 2010)。另有一项研究指出,应用LMWH的患者骨丢失与妊娠相关的生理性骨质丢失之间无显著差异(Khalifa P Therapie, 2013)。对于其预防,可在使用肝素期间应每天补充1-2g钙和1500U的vitD(Deruelle P Curr Opin Obstet Gynecol, 2007)。
 
5.血小板减少症
免疫介导的HIT发生率为1-3%,非免疫介导的HAT发生率近10%。对其处理可使用磺达肝素替代,出现HIT时应当停药。
 
6.过敏反应及其他
发生率低,可能表现为局部或全身过敏反应,如斑疹、丘疹、伴轻度瘙痒。可通过停药、换药、抗过敏、对症治疗来应对。此外,还要注意过敏性结膜炎与高血钾患者的处理。
 
7.减量或停药指征
部分学者认为D-二聚体降至0.3-0.4mg/L,APTT延长>1.5倍,血小板低于原值的30-50%严重过敏与出血可作为LMWH减量或停药的指征。


四、总结

LMWH属于妊娠期B类药物,妊娠期及哺乳期使用较为安全,对于有出血倾向、体质量过高或过低的特殊人群,需要抗Xa因子监测,尤其是植入MHV的孕妇。用药过程中,要注意对不良反应的监测及处理,认识减药/停药的指征,疗程结束后也应对产妇进行监测和评估,确保其生命健康与安全。


参考文献略


【专家简介】张建平,教授,主任医师,博士生导师,中山大学孙逸仙纪念医院妇产科副主任、产科主任,兼任世界中医药学会联合会围产医学专业委员会会长、中华妇产科学会产科学组成员、中国优生科学学会常务理事,还担任中华产科急诊电子杂志副主编、中华妇产科杂志等十余本杂志编委。主要研究领域为生殖免疫学和围产医学,尤其致力于复发性流产、试管婴儿多次失败及不明原因不孕的研究和诊疗工作。


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