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合作单位:中华医学会妇产科分会绝经学组
     北京协和医院妇科内分泌中心

郁琦教授:POR定义及治疗策略

作者:郁琦 单位: 来源:
2019-1-16 阅读

一.POR的定义和发生率

 

根据国外文献报道,IVF中低反应发生率为9-24%,但定义不统一。国内资料则是指获卵数小于4个,总Gn用量>3000IU,发生率为11.9%。不同国家、地区、医院的发生率也存在差异。

 

由于二胎政策的放开,社会、经济方面的压力,使得生育年龄不断提高。Gn5天窦卵泡分泌的抑制素B无法预测卵巢反应性及得到起始剂量。POR缺乏统一的定义,会阻碍临床医生对该类患者采取统一的治疗策略。目前大量临床研究纳入的患者人群异质性较大,更多是相对于正常人群反应不良的患者,而不是真正的低反应者,因而探寻的策略就不适合这部分患者。另外,因非常大的异质性,即使是最热心的研究者,也不能否认都在传递或采纳Mata分析结果时会犹豫。极不建议再实施进一步的荟萃分析。依据欧洲生殖与胚胎学协会对于POR的标准,仅为了研究的急切需要,利于设计适当的临床研究,纳入均质的患者人群以减少偏倚,有效评估和对比不同方案疗效,探索出有效治疗POR的策略,实现临床实践中对POR患者的标准化管理。

 

ESHRE共识关于POR定义。满足以下至少两条:高龄(≥40岁)或任何其它POR危险因素。曾发生过POR(传统刺激方案时获得≤3个卵)。卵巢储备功能检测指标异常(如AFC5-7个窦卵泡或AMH0.5-1.1ng/ml)。此外若两次都为POR,则确定为POR。年轻患者或卵巢功能检测正常患者,连续两次最大刺激剂量反应不足则可定义为低反应。虽然Bologna标准给临床研究的POR定义提供了非常有用的模板,但在研究设计时,会遇到方法学的挑战。因该定义包含各种POR亚组人群,具有不同的基线特征和未知的临床预后,存在潜在的偏倚。研究显示随获卵数增多,妊娠率增加,大多数都认为4为获卵数cur-off值(妊娠率出现明显差异)。虽然卵巢功能检测水平预测卵巢储备有一定价值,但预测妊娠结局则很有限。一项大型的前瞻性研究显示35岁后,活产率明显降低。因此普遍采用Bologna定义不足以预测POR不同治疗方法的妊娠结局。未能准确预测POR的生殖潜能,但统一的定义为发现同质性的患者,通过RCT研究,探寻出对这类患者最有效的治疗。一次POR可能只是一个偶然,有研究显示约1/3的前次POR者在接下来的周期反应正常(Klinkert et al2004)。欧洲流行的波塞冬卵巢反应的分类方法以35岁为标准,小于等于35岁卵泡多/少,>35岁卵泡多/——四组定义卵巢的反应性。

 

年龄>40岁患者,且卵巢功能检测异常,预示其卵巢储备下降,为expected POR。年轻患者,具有明确的卵巢储备下降的危险因素,卵巢功能检测异常,也归为expected POR。意外的(UnexpectedPOR指患者卵巢功能检测正常,但在第一IVF周期出现低反应:HCG日优势卵泡数≤3,获卵数<4E2水平 ≤500 pg/ml;获卵数≤3/或每个获得卵注射超过900IU r-FSH;且未检测到卵巢储备指标异常,可能因膜细胞功能缺陷等原因导致。

 

二、POR治疗策略——持久的挑战!

 

随着二胎政策的放开,生育年龄逐渐增加,我国2017年出生人口为1600-1700万较2016年减少30万,头胎与二胎比例各半,2017年孕产妇的死亡率较2016年高30-40%,与高龄产妇生育息息相关。时代的变迁,我们更应满足患者的需求,并且学会面对与处理各种情况的发生。

 

POR在进行临床促排卵方案前,使用生长激素、DHEA、左卡尼丁、白黎芦醇等药物,并未改善卵巢功能。进行辅助生殖治疗,常用的三种方案为长方案、短方案、拮抗剂方案。目前认为短方案的效果较差。通过一项RCT研究显示2007-2012年期间,前周期PORGn>300IU/d,获卵数小于3或周期取消,年龄≤40岁患者的研究显示,拮抗剂方案对于临床妊娠率稍差,短方案获卵数较差。周期取消率三种方案相同。拮抗剂方案实际上并不绝对影响新鲜胚胎移植妊娠率,可能拮抗剂方案对黄体功能有一定影响,可以采用短效GnRHa加强黄体支持,或可解决问题。

 

一项2009-2011年的回顾性研究,对照了不同促排卵方案对于POR的影响,共592 POR周期,各方案疗效相当。GnRHa短方案优于CC拮抗剂方案和LZ拮抗剂方案。“mild”——微刺激方案的花费少,但获卵数较少,周期取消率高。从统计学角度说,若将费用平均至每一个获卵数,则微刺激与自然周期方案较刺激方案费用高,因此国外较少进行微刺激、自然周期方案。

 

研究显示无限增加Gn起始剂量未能使预期POR获益,一项RCT研究显示,AFC<5患者进行第一个IVF周期,比较了150IU300IU rFSH的影响; 另一项RCT研究显示, AFC<12患者,GnRHa降调节后300IU 450IU600IU rFSH进行比较,结果显示300IU rFSH后再增加剂量无额外获益,增加起始剂量,也未能获得更多的卵子,但适时添加rLH可增加POR患者的获卵数及临床妊娠率。添加CC可显著增加获卵数与生化妊娠率,降低周期取消率。来曲唑也有类似益处。但对临床妊娠率和活产率无明显增加,需要进一步的RCT研究予以确认。通过对AFC<5个,40岁及以下;DHEA75mg/d治疗12周,主要终点为12周时AFC的研究可以看出,DHEA未能改善POR卵巢功能储备和反应性,这些均有待进一步研究。

 

鉴于目前进行的rhGH改善卵巢反应不良史患者临床试验样本量的限制,Kolibianakis等对多个符合标准的临床试验进行了荟萃(Meta)分析。生长激素GHPOR患者IVF中并未增加获卵数,但可改善卵子质量,临床妊娠率、活胎出生率的也相对较好。

 

一项RCT研究显示,POR患者进行D2D3移植,临床结局并无差异。囊胚的移植成功率高,优质胚胎的选择是通过培养来实现。但如果只有1-2个胚胎,D2移植可作为POR患者的一种治疗策略,而35岁以下的PORD3移植结局更佳。

 

另一项RCT研究比较了添加雌激素的方法,给予E2 4mg/d,结果显示添加E2未能改善POR患者妊娠结局。POR的黄体支持(LPS)添加E2也存在争议。

 

总而言之,POR定义存在较多争议,不统一的标准为探寻有效统一的临床证据提出很大挑战。临床医生日常工作对POR的界定的合理性,有待商榷。根据目前的研究表明,无确切证据显示哪一种超促排卵方案更具优势。需要进一步的高质量临床研究,在统一POR定义下探索出最佳促排卵方案,移植策略及黄体支持方案,优化IVF结局。此外对于预后效果极差的POR患者,临床决策时应考虑伦理及患者预期等信息。


姓名:郁琦

职称:主任医师

简介:医学博士,教授,主任医师,博士生导师。北京协和医院妇产科副主任,妇科内分泌专业组组长,辅助生殖中心总负责人。中华医学会妇产科学分会绝经学组组?长,中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组委员,中国医疗保健国际交流促进协会妇产科分会副主任委员,中国妇幼健康研究会生殖内分泌专委会副主任委员,亚太绝经联盟候任主席。国际绝经学会《Climacteric》杂志副主编、《国际妇产科学杂志》、《中华妇产科杂志》、《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》、《实用妇产科杂志》、《中国实用妇科与产科杂志》、《生殖医学杂志》和《中国妇产科临床杂志》编委。多年来从事妇科内分泌工作,进行绝经、不育、月经相关疾病和性发育异常等的临床和科研,1999年曾赴日本研修体外受精技术1年。承担包括国家自然科学基金和十五、十一五、十二五科技攻关课题在内的多项相关科研课题,发表论文近百篇,并多次获得北京协和医院先进工作者称号。

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