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合作单位:中华医学会妇产科分会绝经学组
     北京协和医院妇科内分泌中心

2019第五届生育保健论坛 | 科学与技术前沿分论坛精彩报道

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2019-9-2 阅读

2019年8月30日-9月1日,在绿城郑州由中国妇幼保健协会,中国妇幼保健协会生殖保健专业委员会主办,河南省妇幼保健学会,河南省妇幼保健协生殖保健专业委员会,郑州大学第三附属医院(河南省妇幼保健院,河南省妇女儿童医院)承办的“中国妇幼保健协会生育保健专业委员会第五届生育保健论坛”隆重开幕。以下为科学与技术前沿分论坛2日精彩内容。


中国科学院院士黄荷凤、中国工程院院士乔杰、中国科学院院士杨焕明、中国科学院院士季维智、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所李劲松研究员、同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授、中国科学院上海生命科学研究院杨辉研究员、中国科学院上海生命科学研究院生化细胞所研究员周斌、中科院生物物理所研究员朱冰、中国医学科学院翟晓梅教授、上海政法学院王康教授分别围绕生殖领域相关的基因编辑及伦理问题进行了分享和交流。


【科学与技术前沿论坛】


基于CRISPR-Cas9的疾病模型构建—季维智院士

由于非人类灵长类动物在遗传学上与人类具有相近的遗传背景,因此基因修饰技术中猴作为重要的NHP动物模型在研究疾病表型分期方面具有一定的优势。基因组编辑的最新进展为人类疾病的NHP模型的产生奠定了基础。而由单个基因的零突变导致的十几个基因编辑猴模型使得在有限的样本中可以检测到一个明确的表型。目前所有在猴身上实现的基因突变都是由移码引起的基因突变,很难实现预测和控制。因此对内源性基因位点进行精确的基因编辑对于更可靠的模拟人类疾病,尤其是那些由核酸基脱氨引起的点突变疾病是非常必要的。在不需要外源性DNA供体或双链DNA裂解的情况下有针对性的进行碱基编辑将加速基因组的精确编辑。最近通过在猴胚胎中微注射CBE或ABE mRNA和gRNA,证明了该技术在猴胚胎中的应用,并在频率高达58.06%和54.84%的腺嘌呤和鸟嘌呤中实现了胞嘧啶对胸腺嘧啶的靶向转化。这些结果表明CBEs和ABEs可以高效的完成,并表明碱基编辑比同源重组介导的点突变效率更高。


基因组标签计划(Genome tagging project)—李劲松研究员

哺乳动物单倍体胚胎干细胞的建立,为生命科学研究提供了新的工具。2015年,通过将调控雄性印记基因H19和Gtl2表达的H19-DMR和IG-DMR敲除后获得了能稳定产生半克隆小鼠的单倍体干细胞(又称为“人造精子细胞”),并证明它们能用于稳定高效产生遗传修饰的半克隆小鼠。与CRISPR-Cas 9技术相结合,“人造精子细胞”介导的半克隆技术可以实现:1、一步获得携带多基因突变的杂合小鼠模型,用于模拟人类多基因介导的复杂疾病;2、快速获得携带人类疾病相关点突变小鼠,用于研究疾病发生的分子机制;3、一步获得针对不同基因的突变小鼠,实现小鼠个体水平的遗传筛选,便于从大量候选基因中快速筛选出重要基因进行深入研究;4、一步获得针对特定蛋白质不同碱基突变的小鼠实现蛋白质关键氨基酸的载体遗传筛选;5、建立携带蛋白质标签窃入的“人造精子细胞”库,进而获得携带蛋白质标签的小鼠库,为实现全基因组蛋白质标签计划(GTP)提供技术保障。基于GTP平台,只需一种针对标签的特定抗体,就能实现对多数蛋白质的功能研究,既简化了流程,又使得不同蛋白质的研究可以进行严格的比较。GTP的实施,是我国科学家利用自主研发技术主导完成的,希望中国生命科学家能第一时间利用这一特色的平台开展大科学研究计划。同时,也试图组织实施国际合作计划,如描绘重要疾病发生发展的蛋白质调控网络图谱等,为疾病的诊疗提供新方案。这些研究显示,“人造精子细胞”介导的半克隆技术为研究人类疾病和发育以及开展蛋白质功能的在体、实时、动态、网络研究提供了新的手段。


基因编辑在干细胞维持与分化调控研究中的应用—高绍荣院长

干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的特殊细胞类型,在维持机体稳态中发挥重要作用。根据干细胞的来源,可以将干细胞分为多潜能干细胞和组织干细胞,多潜能干细胞又可以分为胚胎干细胞和诱导多能干细胞。多潜能干细胞,因为可以分化形成三胚层结构的所有细胞类型,因此,在未来再生医学研究中将发挥重要作用。基因编辑与多潜能干细胞的结合对理解干细胞多能性调控和分化具有重要应用前景,在该报告中高绍荣院长结合最近的研究进展,对基因编辑在干细胞维持与分化调控机制研究中的应用进行精彩讲解。


基因编辑与基因治疗—杨辉研究员

随着基因编辑技术的快熟发展,基因治疗已经可以达到永久性治疗,并能够治疗显性遗传病,但其应用的同时也出现了基因脱靶的安全隐患,直接影响正常细胞的生理功能并有致癌的风险。而第四代基因编辑技术——单碱基编辑技术能够实现高精度目标打靶,成为脊髓性肌营养不良、地中海贫血、血友病等基因治疗的热门工具之一。杨辉研究员实验室利用DNA基因编辑工具“GOTI”巧妙的解决了这一难题,并在小鼠受精卵的二细胞期得到成功验证。该实验室对单碱基编辑器脱靶的研究不仅限于DNA,对混合细胞和单细胞水平的RNA突变位点进行分析,发现RNA突变位点和目的靶向序列没有相关性,是由融合在Cas9上的脱氨酶产生的随机脱靶。因此他对单碱基编辑器的胞嘧啶脱氨酶和腺嘌呤脱氨酶分别进行突变优化,最终获得三种能够完全消除RNA脱靶并能维持DNA编辑活性的高精度单碱基基因编辑工具。杨辉研究员同时介绍了该实验室目前主要聚焦于基因编辑工具的开发以及疾病的治疗,未来关注的方向将着重于以猴模型为主的人源化动物模型生产平台的建立、具有自主知识产权的新型CRISPR系统的开发以及基于临床实验及效果评价的平台等。


【基因编辑与伦理专题】


家族性高胆固醇血症的基因编辑和治疗—周斌研究员

家族性高胆固醇血症是一种具有家族性特征的常染色体显性遗传病,会引起致死性的动脉粥样硬化等心血管疾病和脑卒中。该疾病通常由LDLR基因突变所致,LDLR杂合突变患者在中年时期患早期心血管疾病,通常可以用他汀类药物进行治疗。但携带突变的纯合子的临床表现要比杂合子严重,在婴幼年时期便患上严重心血管疾病,并且药物治疗通常没有效果,需要进行血液透析或肝脏移植。周斌研究员团队结合医院实际家族性高胆固醇血症病例,从病人家系中鉴定出LDLR基因的无义变异E207X。并利用CRISPR/Cas9系统,在小鼠LDLR相同的基因座位引入该突变,有效地构建家族性高胆固醇血症模型小鼠LDLRE208X。接下来利用腺相关病毒AAV递送CRISPR/Cas9系统到肝脏,进行突变小鼠模型的基因回复和疾病纠正,并得到了明显的改善。LDLRE208X模型小鼠的构建和AAV-CRISPR/Cas9系统介导的基因治疗为深入揭示家族性高胆固醇血症的致病机理提供很好的帮助,进一步扩展了CRISPR/Cas9系统在人类遗传疾病方面的应用,为人类疾病治疗创造新方式,具有很高的社会效益和科学价值 。


Establishment and maintenance of epigenetic information—朱冰研究员

DNA甲基化介导的沉默和DNA甲基化的建立是典型的表观遗传事件。尽管在这方面已有大量研究,但仍然存在许多未知的问题。朱冰研究员以生物化学为主要研究手段、结合表观基因组、定量质谱学、高通量筛选、动物模型及化学生物学手段,致力于表观遗传修饰模式的建立和维持机制的研究。最近,进行了大量基于细胞的大规模筛选来识别DNA甲基化介导的沉默和DNA甲基化建立过程中涉及的新型调控因子。重点介绍了控制DNA甲基化在卵母细胞成熟过程中建立的机制。并分享了有关DNA甲基化的动力学、保真度控制机制、以及维持DNA甲基化功能的一些未发表的研究成果。


生殖系基因编辑的伦理问题—翟晓梅教授

分子生物学领域所取得的科学进步对医学产生了显著的推动作用,这些技术已经在生物医学研究中有广泛应用,并使得广泛的医学临床应用成为可能。与此同时,对人类基因组编辑的前景也提出许多重要的科学、伦理和社会问题。翟晓梅教授强调目前任何生殖系基因编辑的临床应用的计划都是不负责任和不可接受的。因为目前科学尚未充分进展到可以确保甚至评估此类程序的安全性和有效性。毫无疑问,需要进一步开展科学研究工作,同时要考虑道德背景,社会问题和医疗需求,也需要公众对讨论广泛的参与,以助于权威管理部门制定治理和监督的适当机制。在考虑制定对技术应用的规范政策时,必须区分基于技术和安全性考虑和基于道德分歧的考虑,对人类生殖系基因编辑的伦理学担忧绝不仅仅是基于技术安全性的考虑,技术和安全问题可能通过将来进一步的科学研究和技术的进展而得以解决,而道德的关注会持续成为公众争论的焦点。翟教授提出科学家的求真责任应该与社会责任统一起来,要做负责任的研究!


法律视角下的人类基因组编辑:如何更好的应用?—王康教授

王康教授提出“基因编辑婴儿“事件影响恶劣。背后的一系列问题值得思考:我国现行法律规范是否足以应对基因编辑技术引发的多种风险?我国基因技术违规事件多发的原因是什么?未来应形成何种法律政策以促进基因编辑技术得以更好的应用?中国在现行法律(狭义)层面尚无有关人类基因编辑技术的具体条文,但存在某些可以适用于人类基因编辑领域的原则性规定。现行监管框架仍存在一些不足,需要完善。但中国不能因噎废食,应努力把“基因编辑婴儿”事件由坏事变成好事。习近平提出“要加快科技安全预警监测体系建设”,在基因编辑领域“加快推进相关立法工作”。十三届全国人大常委会已将《生物安全法》列入2019年的立法任务。2019年6月,行政法规《人类遗传资源管理条例》公布。有关犯罪与刑罚的问题的法律(狭义)解决方案可能尚需一定时日。未来应形成合理的技术规制政策,提供有效的激励措施以引导正确的科技研发和产业方向,在研究自由、产业发展与权益保护、安全保障之间予以合理协调,并给出了主要建议。


【主持&花絮



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